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1. 9.1.1 他のβ-ラクタム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者

2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者

3. 9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

   観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

4. 9.1.4 てんかんの既往歴あるいは中枢神経系障害を有する患者

   痙攣、呼吸停止、意識障害、呼吸抑制等の中枢神経症状が起こりやすい。

減量等を考慮すること。痙攣、呼吸停止、意識障害、呼吸抑制等の中枢神経症状が起こりやすい。,

肝障害が悪化するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。イミペネム及びシラスタチンはヒト母乳中へ移行することがある。レレバクタムはラットの母乳中へ移行することが報告されているが、ヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能等、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下している高齢者では副作用があらわれやすい。本剤は腎排泄型の薬剤である。なお、他の抗生物質（セフェム系、アミノグリコシド系等）を投与した高齢者において、ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれたとの報告がある。

1. 11.1.1 中枢神経症状

   痙攣、呼吸停止、意識障害、意識喪失、呼吸抑制、錯乱、不穏（いずれも頻度不明^注6)）等の中枢神経症状があらわれることがある。,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明^注6)）

   初期症状として、不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗又は呼吸困難、全身潮紅、浮腫等があらわれることがある。

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明^注6)）
4. 11.1.4 重篤な肝障害

   劇症肝炎、肝炎、肝不全、黄疸（いずれも頻度不明^注6)）等の重篤な肝障害があらわれることがある。,

5. 11.1.5 気管支痙攣、間質性肺炎、PIE症候群（いずれも頻度不明^注6)）

   喘息発作及び誘発等の気管支痙攣、また発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、PIE症候群等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 重篤な血液障害

   汎血球減少症、骨髄抑制、無顆粒球症、溶血性貧血（いずれも頻度不明^注6)）等の重篤な血液障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 重篤な腎障害

   急性腎障害、尿崩症（いずれも頻度不明^注6)）等の重篤な腎障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 偽膜性大腸炎（頻度不明^注6)）

   血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがある。腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 血栓性静脈炎（頻度不明^注6)）

1. 14.1.1 本剤は静脈内投与の前に希釈すること。
2. 14.1.2 本剤は水溶性が低いため、以下の希釈手順に従うこと。
   1. (1) 本剤1バイアルにつき、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液100mLの点滴バッグから注射筒2本にそれぞれ約10mL抜き取り溶解用液とする。本剤は、乳酸塩とは化学的に不安定であるので、乳酸塩を含んだ溶液に溶解しないこと。
   2. (2) 1本目の溶解用液約10mLをバイアルに加えて溶解する。この溶解液を直接投与しないこと。
   3. (3) 溶解液をよく振り混ぜた後、溶解液入りバイアルから全量を抜き取り、残量約80mLの点滴バッグに注入し、希釈する。
   4. (4) 空のバイアルに2本目の溶解用液約10mLを加えてよく振り混ぜ、バイアル内に薬剤が溶け残っていないことを確認した後全量を抜き取り、点滴バッグに注入し、希釈液が澄明となるまで振り混ぜる。
3. 14.1.3 腎機能障害のある患者（CL_CRが90mL/min未満）に対して用量調節を行う場合は、手順に従い希釈液を調製した後、点滴バッグから下表を参考に余剰分を抜き取り、廃棄すること。

   CLCR	本剤1回あたりの投与量	調製後の100mL点滴バッグからの抜き取り量	抜き取り後の点滴バッグ内容量
   60～89mL/min	1g注8)	20mL	80mL
   30～59mL/min	0.75g注9)	40mL	60mL
   15～29mL/min	0.5g注10)	60mL	40mL
   血液透析中の末期腎不全患者	0.5g注10)	60mL	40mL
   注8) 本剤1g（レレバクタム200mg、イミペネム400mg、シラスタチン400mg） 注9) 本剤0.75g（レレバクタム150mg、イミペネム300mg、シラスタチン300mg） 注10) 本剤0.5g（レレバクタム100mg、イミペネム200mg、シラスタチン200mg）

4. 14.1.4 配合変化を起こすので、プロポフォールとの混合は避けること。
5. 14.1.5 調製後は30℃以下では4時間以内、2～8℃では24時間以内に使用し、凍結させないこと。
6. 14.1.6 本剤の使用前には目視で粒子状物質及び色調の変化がないか確認すること。希釈後の液は無色から黄色を呈するが、色の濃淡は本剤の効力には影響しない。溶液に粒子状物質や変色があった場合は使用しないこと。
7. 14.1.7 寒冷期には希釈後の液を体温程度に温めて使用すること。

本剤投与患者において、イミペネムが分解され、尿が赤褐色を呈することがある。

妊娠ザルに、臨床推奨用量と同程度（体表面積換算値）のイミペネム・シラスタチンを器官形成期に静脈内投与した結果、催奇形性は認められなかったが、胚損失が増加したとの報告がある。

1. 16.1.1 健康成人
   1. (1) 単回投与

      日本人健康成人男性にレレバクタム（125～500mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で併用単回投与^注17)した際のレレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの血漿中濃度推移を図1、2及び3に、薬物動態パラメータを表1に示す。レレバクタムのC_eoi及びAUC_0-∞は用量に比例して増加した。また、レレバクタムのt_1/2に用量依存的な変化は認められなかった。

      

      

      

      表1　日本人健康成人男性にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用単回投与した際の薬物動態パラメータ［幾何平均（幾何平均に基づく変動係数%）］

      	レレバクタム			イミペネム	シラスタチン
      用量	125mg	250mg	500mg	500mg	500mg
      例数	6	6	6	6	6
      AUC0-∞（μg・hr/mL）	14.4 （5）	29.6 （12）	63.4 （14）	49.0 （9）	40.0 （18）
      Ceoi（μg/mL）注11)	7.23 （16）	15.0 （9）	32.6 （12）	34.3 （8）	36.5 （11）
      CL（mL/min）	145 （5）	141 （12）	131 （14）	160 （9）	196 （18）
      t1/2（hr）注12)	1.55 （0.227）	1.71 （0.194）	1.72 （0.202）	1.11 （0.105）	0.865 （0.102）
      イミペネム及びシラスタチンは、レレバクタム250mgとの併用時の値 注11) Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度 注12) t1/2：算術平均（標準偏差）

   2. (2) 反復投与

      日本人健康成人男性にレレバクタム（250mg又は500mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で6時間ごとに14日間併用反復投与^注17)した際の定常状態でのレレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの薬物動態パラメータを表2に示す。薬物動態パラメータは、単回投与時と反復投与時で類似しており、蓄積はわずかであった。

   表2　日本人健康成人男性にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用反復投与した際の定常状態での薬物動態パラメータ［幾何平均（幾何平均に基づく変動係数%）］

   	レレバクタム		イミペネム	シラスタチン
   用量	250mg	500mg	500mg	500mg
   例数	3	6	3	3
   AUC0-6hr（μg・hr/mL）	25.9 （6）	54.4 （11）	42.7 （1）	34.7 （8）
   Ceoi（μg/mL）注13)	17.6 （19）	34.0 （10）	37.6 （20）	39.2 （18）
   CL（mL/min）	161 （6）	153 （11）	184 （1）	226 （8）
   t1/2（hr）注14)	1.73 （0.0720）	1.90 （0.134）	1.02 （0.0482）	0.721 （0.106）
   イミペネム及びシラスタチンは、レレバクタム250mgとの併用時の値 注13) Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度 注14) t1/2：算術平均（標準偏差）

2. 16.1.2 院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者、複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症患者

   日本人及び外国人被験者から得られたレレバクタム及びイミペネムの血漿中濃度データを用いて、それぞれ母集団薬物動態解析を実施した。日本人の院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者、及び複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症患者に、本剤を点滴静注で6時間ごとに反復投与した際の定常状態でのレレバクタム及びイミペネムの薬物動態パラメータを表3に示す。

   表3　日本人の院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者、及び複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症患者に本剤を点滴静注で反復投与した際の母集団薬物動態解析に基づく定常状態での薬物動態パラメータ［幾何平均（幾何平均に基づく変動係数%）］

   	院内肺炎又は 人工呼吸器関連肺炎 患者		複雑性腹腔内感染症 又は複雑性尿路感染症 患者
   	レレバクタム	イミペネム	レレバクタム	イミペネム
   例数	26	26	81	80
   AUC0-24hr（μg・hr/mL）	202.4 （51.1）	241.5 （32.8）	132.2 （27.7）	187.7 （22.4）
   Cmax（μg/mL）	19.2 （30.9）	32.5 （23.8）	16.0 （24.1）	30.1 （25.8）
   CL（L/hr）	3.5 （82.5）	5.8 （60.3）	5.8 （41.5）	8.2 （31.1）
   t1/2（hr）注15)	1.8 （0.9）	0.6 （0.1）	1.2 （0.5）	0.6 （0.1）
   注15) t1/2：算術平均（標準偏差）

レレバクタムのヒトでの血漿蛋白結合率は約22%であり、イミペネム及びシラスタチンのヒトでの血清蛋白結合率はそれぞれ約20%及び40%であった（in vitroデータ）。
日本人健康成人男性（3例）にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で6時間ごとに14日間併用反復投与した際の定常状態での分布容積（幾何平均）は、レレバクタムで24.0L、イミペネムで16.2L、シラスタチンで14.0Lであった。
健康成人（16例）にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で6時間ごとに計5回併用反復投与した際、レレバクタムとイミペネムの血漿中曝露量に対する肺上皮被覆液への浸透（蛋白結合率で補正）は同程度で、レレバクタムで54%、イミペネムで55%であった（外国人データ）。レレバクタムは、ヒトにおける臓器・組織移行性は肺を除いて検討されていない。
イミペネムは、ヒトの喀痰、前立腺、腎、胆嚢、胆汁、腹腔内滲出液、子宮、骨盤死腔滲出液、骨髄、羊水、乳汁等への移行が認められている^{2),3),4),5),6),7),8),9)}。

イミペネムを単独投与した際、腎の酵素dehydropeptidase-I（DHP-I）により代謝され、ヒト尿中に排泄されるイミペネムの量は少なかった。シラスタチンはこの酵素の阻害剤であり、腎でのイミペネムの代謝を抑制する。
レレバクタムは主に未変化体として腎排泄され（投与量の90%超）、ほとんど代謝されない。ヒト血漿中で検出された薬物関連物質は、レレバクタム未変化体のみであった（外国人データ）。

レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンは主に腎臓から排泄される（外国人データ）。
健康成人（6例）にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を反復投与した際、レレバクタムは投与量の90%超が未変化体としてヒト尿中に排泄された。レレバクタムの平均腎クリアランスは135mL/minであり、血漿クリアランス（148mL/min）と同程度であったことから、レレバクタムのほぼすべてが腎臓から排泄されると考えられた。レレバクタムの非結合形の腎クリアランスは糸球体ろ過量を上回っていたことから、レレバクタムの腎排泄には糸球体ろ過だけでなく能動的尿細管分泌が関与し、能動的尿細管分泌が総クリアランスの約30%を占めると考えられた。また、健康成人にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を反復投与した際、イミペネムの63%及びシラスタチンの77%が尿中に未変化体として排泄された。イミペネム及びシラスタチンの腎排泄には、糸球体ろ過及び能動的尿細管分泌の両方が関与する。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   軽度、中等度及び重度腎機能障害者、血液透析中の末期腎不全患者並びに腎機能正常者にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用単回投与した際の薬物動態パラメータを表4に示す。軽度、中等度及び重度腎機能障害者におけるレレバクタムのAUC（幾何平均）は、腎機能正常者と比較して、それぞれ1.6、2.2及び4.9倍高かった。イミペネムのAUC（幾何平均）はそれぞれ1.4、1.5及び2.5倍高く、シラスタチンのAUC（幾何平均）はそれぞれ1.6、1.9及び5.6倍高かった。血液透析中の末期腎不全患者では、レレバクタム（67～87%）、イミペネム（66～87%）及びシラスタチン（46～56%）は血液透析により除去された（外国人データ）。,

   表4　軽度、中等度及び重度腎機能障害者、血液透析中の末期腎不全患者並びに腎機能正常者にレレバクタム（125mg）とイミペネム（250mg）・シラスタチン（250mg）を点滴静注で併用単回投与^注17)した際の薬物動態パラメータ［幾何平均（幾何平均に基づく変動係数%）］

   腎機能障害の程度	レレバクタム		イミペネム		シラスタチン
   	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	Ceoi （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	Ceoi （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	Ceoi （μg/mL）
   軽度腎機能障害	25.0 （16.9）	8.47 （12.5）	25.9 （16.6）	13.2 （26.2）	29.0 （23.7）	17.3 （18.7）
   正常	15.7 （12.7）	7.67 （23.8）	17.6 （15.3）	11.4 （19.6）	17.2 （11.0）	13.7 （14.6）
   中等度腎機能障害	37.3 （14.6）	7.55 （26.3）	30.6 （17.5）	12.5 （27.5）	38.1 （18.6）	16.1 （28.4）
   正常	17.6 （33.8）	7.60 （29.1）	20.1 （25.6）	12.3 （25.8）	20.0 （28.2）	14.9 （24.8）
   重度腎機能障害	82.0 （36.3）	8.56 （19.6）	50.3 （26.7）	14.6 （16.6）	112 （57.3）	20.0 （15.9）
   正常	17.4 （11.7）	6.96 （18.4）	20.4 （15.3）	11.7 （20.8）	19.9 （17.4）	14.2 （19.4）
   ESRD （透析直後）	146 （97.9）	16.4 （337.4）	57.4 （80.4）	27.7 （399.6）	250 （105.1）	35.1 （296.5）
   ESRD （透析前）	27.2 （55.0）	5.98 （25.9）	18.4 （20.3）	9.68 （26.8）	65.2 （73.0）	13.2 （26.4）
   正常	16.0 （16.8）	7.22 （12.4）	18.5 （17.3）	11.6 （13.1）	17.9 （18.7）	14.5 （16.7）
   ESRD：末期腎不全、Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度、CLCR：クレアチニンクリアランス 各腎機能障害の分類ごとにn=6。ただし、ESRD（透析前）のレレバクタム及びシラスタチンのAUC0-∞はn=5 腎機能障害の分類： 健康被験者：CLCR≥80mL/min/1.73m2 軽度腎機能障害者：50＜CLCR＜80mL/min/1.73m2 中等度腎機能障害者：30≤CLCR≤50mL/min/1.73m2 重度腎機能障害者：CLCR＜30mL/min/1.73m2 ESRD患者：血液透析中

2. 16.6.2 肝機能障害者

   レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンは主に腎臓から排泄されるため、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの曝露量は肝機能障害による影響を受けないと考えられる。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢の健康被験者（60～75歳）にレレバクタム（125mg）及びイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で併用単回投与^注17)した際のC_eoi及びAUC_0-∞は非高齢の健康被験者（18～45歳）と比較して、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンでそれぞれ1～19%及び39%、-18～20%及び8～43%並びに-22～14%及び9%高かった（外国人データ）。

1. 16.7.1 臨床薬物相互作用試験

   健康成人（14例）に本剤［レレバクタム（250mg）・イミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）、単回静脈内投与］とプロベネシド（1g、単回経口投与）を併用した際、臨床的に意味のある薬物相互作用は認められなかった（表5）（外国人データ）。

   表5　健康被験者に本剤を単独及びプロベネシド1g単回経口投与との併用で単回静脈内投与した際のレレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの薬物動態パラメータの比較

   	レレバクタム		イミペネム
   	GMR	90%CI	GMR	90%CI
   AUC0-∞	1.24	（1.19, 1.28）	1.16	（1.13, 1.20）
   Ceoi注16)	1.06	（1.00, 1.12）	1.07	（1.01, 1.13）
   GMR：最小二乗幾何平均比（併用投与／単独投与）、CI：信頼区間 注16) Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度

   また、健康被験者を対象とした臨床薬理試験から、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンとの間で、薬物相互作用は認められなかった（外国人データ）。

2. 16.7.2 In vitro試験

   レレバクタムは有機アニオントランスポーター（OAT）3、OAT4、Multidrug and toxin extrusion protein（MATE）1及びMATE2Kの基質である。
   In vitroで、プロベネシドはOAT3を介したレレバクタムの取込みを阻害し、そのIC₅₀は1.9μMであった。しかしながら、臨床的に意味のある薬物相互作用は認められなかった。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（013試験）

   院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎、複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症のイミペネム耐性菌（中等度耐性を含む）感染症患者（50例、なお、日本人被験者は組み入れられなかった）に、本剤［レレバクタム（250mg）・イミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）］を6時間ごとに5又は7^注22)～21日間投与した際の有効性及び安全性をコリスチンとイミペネム・シラスタチンの併用投与と比較する無作為化、実薬対照、二重盲検試験を実施した。
   本剤群及びコリスチン+イミペネム・シラスタチン併用群での有効率及び原因菌別の有効率を表1及び表2に示す。

   表1　有効率（013試験）

   	本剤	コリスチン+イミペネム・シラスタチン
   総合効果注18)注19)	71.4（15/21）	70.0（7/10）
   %（例数） 注18) Microbiological Modified Intent-To-Treat集団 注19) 院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者におけるDay28までの生存率（全死亡率に基づく）、複雑性腹腔内感染症患者におけるDay28の臨床効果、複雑性尿路感染症患者における早期フォローアップ来院（治療終了5～9日後）の複合効果（臨床効果及び細菌学的効果）に基づく評価

   表2　原因菌別の総合効果^注20)（013試験）

   	本剤注21)
   シトロバクター属	0.0（0/1）
   クレブシエラ属	33.3（1/3）
   エンテロバクター属	100.0（1/1）
   緑膿菌	81.3（13/16）
   %（例数） 注20) 院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者におけるDay28までの生存率（全死亡率に基づく）、複雑性腹腔内感染症患者におけるDay28の臨床効果、複雑性尿路感染症患者における早期フォローアップ来院（治療終了5～9日後）の複合効果（臨床効果及び細菌学的効果）に基づく評価 注21) Microbiological Modified Intent-To-Treat集団

   本剤を投与された安全性解析対象例31例中5例（16.1%）に副作用が認められた。認められたすべての副作用は、腎クレアチニン・クリアランス減少2例（6.5%）、注入部位紅斑1例（3.2%）、発熱1例（3.2%）及び高血糖1例（3.2%）であった。

   注22) 最短投与期間は複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症は5日間、院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎では7日間とした。

1. 17.3.1 心電図に及ぼす影響

   プラセボ及び陽性対照のQT/QTc試験では、健康成人（36例）にレレバクタム（1,150mg）を点滴静注で単回投与^注23)した際のQT間隔への影響について検討した。QTc間隔のベースラインからの平均変化量のプラセボとの差の90%信頼区間の上限値は4.82msecであり、個々のベースラインからの変化量も、すべて10msec未満であった。また、C_max時点及び他のいずれの時点でも、QTc間隔に対する有意な影響は認められなかった（外国人データ）。

レレバクタムはAmblerクラスA及びクラスCのβ-ラクタマーゼを阻害し¹⁰⁾、イミペネムがこれらの酵素により加水分解されるのを防ぐ。イミペネムはカルバペネム系抗菌薬であり、細菌のペニシリン結合蛋白質に作用し、細胞壁合成を阻害することで殺菌作用を示す¹¹⁾。シラスタチンは腎臓におけるイミペネムの代謝・不活性化及び動物実験でみられるイミペネムの腎毒性を抑制する^12),13)。なお、レレバクタム及びシラスタチンに抗菌活性は認められない^14),15)。

1. 18.2.1 本剤に含有されるイミペネムは、嫌気性菌を含むグラム陽性及びグラム陰性菌に対し広範な抗菌スペクトルを示す^16),17)。
2. 18.2.2 本剤は、in vitro試験において、AmblerクラスA及びクラスC β-ラクタマーゼを保有する、カルバペネム耐性緑膿菌及び腸内細菌科細菌（大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属及びシトロバクター属）に対して抗菌活性を示した^18),19)。本剤は、in vitro試験において、β-ラクタマーゼ（KPC、ESBL又はAmpC）産生及び外膜ポーリン欠損のカルバペネム耐性腸内細菌科細菌、並びに染色体性AmpC産生、外膜ポーリン（OprD）欠損及び排出ポンプ（MexXY及びMexAB）亢進のカルバペネム耐性緑膿菌に対して抗菌活性を示した^20),21)。