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1. 9.1.1 B型、C型肝炎感染の既往のある患者あるいはその疑いのある患者

   重篤な肝障害発現のリスクが増加する。また、肝機能障害が増悪するおそれがある。,,

2. 9.1.2 精神病あるいは薬物乱用の既往歴のある患者

   妄想及び不穏当な行動が報告された（本剤を投与された患者1,000例につき約1～2例）。

慢性肝疾患患者に対する臨床試験は実施していない。

**妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後12週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,,

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 **複数の観察研究等のメタアナリシスの結果、本剤を含むレジメンで治療された妊婦から生まれた児では本剤を含まないレジメンで治療された妊婦から生まれた児と比較して、神経管欠損を含む先天性欠損の発現率に差が認められなかったことが報告されている^1),2)。
2. 9.5.2 **海外の抗HIV薬治療下妊娠症例登録制度において、本剤を妊娠中に服用した妊婦から生まれた新生児に脊髄髄膜瘤等の神経管欠損が報告されている。
3. 9.5.3 **動物実験（カニクイザル）において、胎児／新生児20匹のうち3匹で奇形が認められた。妊娠したサルにエファビレンツ60mg/kg/day（ヒトに600mg/日を投与したときと同様の血漿中薬物濃度を示す用量）を投与した。1胎児において無脳及び片眼の無眼球症が認められた。別の胎児では小眼球症が認められ、第3の胎児では口蓋裂が認められた。

授乳を避けさせること。
ラットにおける実験では、本剤が乳汁中に排泄されることが認められている。また、ヒトの乳汁中に移行することも認められている³⁾。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満）、多形紅斑（0.1%未満）

   本剤投与患者の1%未満で、水疱、湿性の落屑又は潰瘍形成を随伴した重度の発疹が報告されている。水疱、落屑、粘膜波及又は発熱に関連する重度の発疹が発現した患者では本剤の投与を中止すること。

2. 11.1.2 肝不全（頻度不明）

   重篤な肝障害があらわれることがある。,,

3. 11.1.3 QT延長（頻度不明）

   ,

4. 11.1.4 精神神経系症状（頻度不明）

   運動失調、脳症、昏睡、錯乱、精神運動遅延、精神病、せん妄、痙攣、てんかん発作等があらわれることがある。本剤投与開始の数ヵ月から数年後に発現した症例も報告されている。

1. 16.1.1 健康成人男子に200～600mg（カプセル）を空腹時に単回経口投与した場合、本剤の血漿中濃度は、投与後2.5～3.5時間にピークに達し、半減期は約56.4～58.3時間であった（各n=6）。血漿中濃度曲線下面積（AUC）及び最高血漿中濃度（C_max）は用量依存的に上昇し、600mg単回経口投与におけるAUCは316.9±69.8μM・h、C_maxは6.8±2.3μMであった（n=6）。（図1）

   

2. 16.1.2 健康成人（n=21）に600mg錠1錠及び600mg（カプセル）を空腹時に単回経口投与し、両製剤の生物学的同等性について検討した。カプセル投与に対する600mg錠投与の幾何平均比及び90%信頼区間は、AUC_0-tで1.02（0.96-1.09）、C_maxで1.10（0.99-1.23）であり、両製剤は生物学的に同等であることが確認された（外国人データ）。（表、図2）

   表　外国人健康成人に600mgを錠剤（1回1錠）又はカプセル剤（1回3カプセル）として空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   用量及び剤形	AUC0-t （μM・h）	Cmax （μM）	Tmaxa） （h）	t1/2b） （h）
   600mg錠剤	338.77±111.37	8.06±1.95	4（2-8）	78.21±27.74
   200mgカプセル × 3	326.97±112.47	7.50±2.81	4（2-5）	75.81±29.56
   平均±標準偏差（n=21） a） 中央値（範囲） b） 調和平均 ± ジャックナイフ標準偏差

   

3. 16.1.3 非感染ボランティアに100～1,600mg（カプセル）を単回経口投与後、本剤の血漿中濃度は投与5時間以内に1.6～9.1μMのC_maxに達した。C_max及びAUCの用量依存的な増加は、1,600mgまでの用量で認められたが、上昇は完全には用量に比例せず、高用量での吸収の低下が示唆された。反復投与後もT_max（3～5時間）に変化はなく、血漿中濃度は投与6～7日で定常状態に到達した（外国人データ）。
4. 16.1.4 HIV感染患者における定常状態でのC_max、C_min及びAUCは、1日量200～600mg（カプセル）の範囲で線形性が認められた。HIV感染患者（n=35）に600mg（カプセル）を1日1回反復経口投与した場合、定常状態におけるC_maxは12.9μM、C_minは5.6μM、AUCは184μM・hであった（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   非感染ボランティアに600mg錠1錠を高脂肪食（約1,000kcal、カロリーの50～60%が脂肪由来）摂取後単回経口投与した場合、空腹時投与時に比べて本剤のAUCは28%、C_maxは79%上昇することが認められた。T_max及び半減期は食事摂取の有無における有意な差は認められなかった（外国人データ）。
   非感染ボランティアに600mg（カプセル）を高脂肪食（894kcal、脂肪54g、カロリーの54%が脂肪由来）及び低脂肪食（440kcal、脂肪2g、カロリーの4%が脂肪由来）摂取後単回経口投与した場合には、空腹時投与時に比べて、本剤のAUCはそれぞれ22%及び17%、C_maxはそれぞれ39%及び51%上昇することが認められた（外国人データ）。

本剤はヒト血漿蛋白（主にアルブミン）と強く結合した（約99.5～99.75%）。本剤1日1回200～600mgを1ヵ月間以上投与したHIV-1感染患者9例において、脳脊髄液中濃度は血漿中濃度の0.26～1.19%（平均0.69%）であった。この割合は、血漿中の本剤の非蛋白結合（遊離）画分の約3倍であった（外国人データ）。

1. 16.4.1 ヒトでのin vivo試験及びヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、本剤は主にチトクロームP450によって水酸化され、続いてこれら水酸化代謝物はグルクロン酸抱合を受けることが示唆された。これらの代謝物はHIV-1に対して本質的に不活性であった。ヒトにおける本剤の代謝は、CYP3A4及びCYP2B6が関与する。また、臨床用量の血漿中濃度範囲（Ki値；8.5～17μM）で、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4を阻害するが、CYP2E1は阻害せず、臨床的に到達可能な量よりかなり高濃度でCYP2D6及びCYP1A2（Ki値；82～160μM）を阻害した。
2. 16.4.2 CYP2B6では、516G>T（アミノ酸配列：Gln172His）の一塩基多型が認められている。HIV感染患者に本剤600mg1日1回を含む併用療法を行った場合、CYP2B6の遺伝子型が516TTの患者群では516GGの患者群と比べて、定常状態におけるAUCが約3倍に増加した⁴⁾ （外国人データ）。なお、CYP2B6 516TTの遺伝子型をもつ集団の割合は、日本人では8.9%との報告がある⁵⁾ 。
3. 16.4.3 本剤はチトクロームP450を誘導し、自己代謝も誘導するため、1日200～400mgを10日間反復投与した結果、AUCは22～42%減少し、t_1/2は単回投与時のt_1/2（52～76時間）に比べて短縮（40～55時間）した。薬物動態学的相互作用試験で1日400mg及び600mgをインジナビルと併用投与した場合に、200mg投与時と比較してインジナビルのAUCの更なる減少がみられなかったため、CYP3A4誘導の程度は400mgと600mgの用量で同様であると予測される（外国人データ）。
   

1. 16.5.1 健康成人男子に600mg（カプセル）を空腹時に単回経口投与した場合、投与後24時間までの尿中回収率は0.01%以下であった（n=6）。
2. 16.5.2 ［¹⁴C］エファビレンツを投与したとき、投与した放射能の約14～34%が尿中に回収され、未変化体の排泄は投与量の1%未満であった（外国人データ）。

注）本剤の承認された用量は1日1回600mgである。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験（試験006）

   ラミブジン（3TC）、HIVプロテアーゼ阻害剤（PI）及び非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）による治療歴のないHIV感染患者1,266例を対象に、［本剤（600mg、1日1回）+ジドブジン（ZDV：300mg、12時間ごと）+3TC（150mg、12時間ごと）］、［本剤（600mg、1日1回）+インジナビル（IDV：1,000mg、8時間ごと）］、又は［IDV（800mg、8時間ごと）+ZDV（300mg、12時間ごと）+3TC（150mg、12時間ごと）］を無作為化オープン試験により投与した。ロシュ社製RT-PCR（Amplicor^TM）HIV-1アッセイ法を用いたときの血漿中HIV-RNA 400copies/mL未満の患者割合を主要有効性評価項目とした。その結果、本剤を含む3剤併用群でHIV-RNA量が400copies/mL未満に減少した患者の割合は48週で69%、168週で48%であった。168週での成績は他の併用群に比し有意に優れていた。なお、本剤を含む3剤併用群でHIV-RNA量が50copies/mL未満に減少した患者の割合は、48週で64%、168週で42%であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（試験020）

   ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）の治療歴があり、PI及びNNRTI治療歴のないHIV感染者327例を対象に［本剤（600mg、1日1回）+IDV（1,000mg、8時間ごと）+2種類のNRTI］又は［IDV（800mg、8時間ごと）+2種類のNRTI］を無作為化二重盲検比較試験により24週間投与した。ロシュ社製RT-PCR（Amplicor^TM）HIV-1アッセイ法を用いたときの血漿中HIV-RNA 400copies/mL未満の患者割合を主要有効性評価項目とした。その結果、投与24週後に本剤併用群では68%の患者でHIV-RNA量が400copies/mL未満に減少した。この成績は対照群に比し有意に優れていた。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験（試験ACTG364）

   NRTI治療歴のあるHIV感染者195例を対象に［本剤（600mg、1日1回）+ネルフィナビル（NFV：750mg、1日3回）+2NRTI］、［本剤（600mg、1日1回）+2NRTI］又は［NFV+2NRTI］を無作為化二重盲検比較試験により48週間投与した。ロシュ社製RT-PCR（Amplicor^TM）HIV-1アッセイ法を用いたときの血漿中HIV-RNA 500copies/mL未満の患者割合を主要有効性評価項目とした。その結果、本剤を含む4剤併用群では70%の患者でHIV-RNA量が500copies/mL未満に減少した。この成績は他の併用群に比し有意に優れていた。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人55例を対象に本剤600mgを1日1回14日間反復経口投与し、QTcF間隔に及ぼす影響を検討した結果、エファビレンツの血漿中濃度とQTcF延長に正の相関関係が認められた。プラセボ補正したQTcF間隔のベースラインからの変化の予測値（90%両側信頼区間の上限）は、CYP2B6の遺伝子型がCYP2B6*1/*1（19例）、*1/*6（19例）、*6/*6（17例）の被験者のC_max幾何平均値でそれぞれ5.6（7.3）ms、6.2（8.0）ms、8.7（11.3）msであった［プラセボ及び陽性対照（モキシフロキサシン400mg1日1回）を用いたクロスオーバー試験］（外国人データ）。,

本剤は、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の選択的非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。本剤は、HIV-1逆転写酵素（RT）のテンプレート（鋳型）、プライマー又はヌクレオシド三リン酸に対する非拮抗的阻害剤であり、混合型非拮抗阻害形式を示し、拮抗的阻害作用をわずかに併せ持つ。
本剤は、臨床における血中濃度を十分に上回る濃度においても、HIV-2RT及びヒトDNAポリメラーゼα、β、γ及びδを阻害しない。

HIV-1のエファビレンツに対するin vitroの感受性の臨床上の意義は確立されていない。末梢血単核細胞（PBMCs）、マクロファージ／単球培養及びPBMCs由来のリンパ芽球細胞株について、エファビレンツのin vitroの抗ウイルス活性の評価を行った。野生型実験室適応菌株及び臨床分離株に対するエファビレンツの90-95%阻害濃度（IC_90-95）は、1.7から25nM以下に及んだ。本剤は培養細胞中のHIV-1に対して、NRTIのZDV又はddI、あるいはPIであるIDVとの相乗効果を示した。

S48T、V108I、V179D、Y181C、P236Lの突然変異株、又はプロテアーゼ遺伝子のアミノ酸置換による変異株に対するエファビレンツの効力は、野生型に対して認められたものと同様であった。A98G、K101E、V106A、Y188C又はG190Aの突然変異を含む変異株に対してわずかな耐性（9倍未満）が認められた。in vitroでのエファビレンツ阻害に対する見かけ上の耐性が最も強かった点突然変異は、L100I（17～22倍の耐性）及びK103N（18～33倍の耐性）であった。以下に示すようなRTsをコードする塩基対の1つ以上のアミノ酸置換による変異株、野生型についてはin vitroのエファビレンツに対する耐性の上昇を示した：S48T+G190S（97倍）、Y181C+K103N（133倍）、G190A+K103N（130倍）、Y188L（140～500倍）、K101E+K103N（500倍）、L100I+K103N（>1,000倍）。
IDVあるいはZDV+3TCと本剤を併用した臨床試験期間中において、ウイルス量の著しい再上昇（リバウンド）を経験した患者から分離されたウイルス分離株において、K103N置換は最も頻繁に認められたRT変異であった。RTの100、101、108、138、188又は190番目のアミノ酸置換も認められたが、より少ない頻度であり、K103N置換を伴った場合にしか認められないことが多かった。本剤投与前の患者から得られた検体中には、K103N置換は認められなかった。本剤に耐性を示すRTのアミノ酸置換様式は、本剤と併用投与された他の抗ウイルス療法剤とは関係していない。

本剤、ネビラピン及びデラビルジンに対する細胞培養での交差耐性プロフィールは、K103N置換が3種すべてのNNRTIsに対する感受性を損失させることを示していた。試験したデラビルジン耐性臨床分離株3株のうち2株は、本薬に対する交差耐性であり、かつ、K103N置換を含んでいた。残りの1株は、RTの236番目のアミノ酸置換を持ち、本剤とは交差耐性を示さなかった。
本剤の臨床治験症例で治療不良患者（ウイルス量のリバウンド）の末梢血単核細胞から得られたウイルス分離株のNNRTIsに対する感受性を評価した。本剤に耐性であることがあらかじめ確認された13種の臨床分離株は、ネビラピン及びデラビルジンに対しても耐性であった。これらのNNRTIs耐性分離株の5株にはRTのK103N、あるいは108番目のバリン-イソロイシン置換（V108I）が認められた。試験した本剤治療不良分離株の3株には、細胞培養中での本剤に対する感受性が残っており、ネビラピン及びデラビルジンに対しても感受性であった。
本剤とPIは標的酵素が異なるために、両薬剤間の交差耐性の可能性は低い。
本剤とNRTIとの交差耐性は標的結合部位と作用機序が異なるので、その可能性は低い。