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• 〈インターフェロン　ベータとの併用の場合〉
  1. 9.1.1 投与開始前のヘモグロビン濃度が14g/dL未満あるいは好中球数が2,000/mm³未満の患者
• 〈併用薬剤共通〉
  1. 9.1.2 心疾患（ただしコントロールの困難な心疾患（心筋梗塞、心不全、不整脈等）を除く）又はその既往歴のある患者

     貧血により心機能の異常、冠状動脈疾患が悪化又は再燃する可能性がある。,,,

  2. 9.1.3 痛風又はその既往歴のある患者

     血清尿酸濃度の上昇が報告されている。

  3. 9.1.4 アレルギー素因のある患者
  4. 9.1.5 高度の白血球減少又は血小板減少のある患者

     白血球減少又は血小板減少が更に悪化することがあり、感染症又は出血傾向を来しやすい。,

  5. 9.1.6 中枢・精神神経障害又はその既往歴のある患者

     中枢・精神神経症状が悪化又は再燃することがある。,

  6. 9.1.7 自己免疫疾患（ただし自己免疫性肝炎を除く）の患者又はその素因のある患者

     疾患が悪化又は顕性化することがある。,,

  7. 9.1.8 高血圧症の患者

     脳出血を含む脳血管障害が生じたとの報告がある。なお、高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳出血が生じるリスクが高いので注意すること。

  8. 9.1.9 糖尿病又はその既往歴、家族歴のある患者、耐糖能障害のある患者

     糖尿病が増悪又は発症しやすい。また、高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳出血が生じるリスクが高いので注意すること。,

1. 9.2.1 慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが50mL/分以下の腎機能障害のある患者

   投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇し、重大な副作用が生じることがある。,

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが50mL/分以下の腎機能障害のある患者を除く）

   本剤の血中濃度が上昇し、重大な副作用が生じることがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。肝予備能が低下している可能性があり、重大な副作用が生じることがある。,

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性

   本剤投与中及び最終投与後9ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、避妊するよう指導すること。また、投与直前の妊娠検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始すること。なお、妊娠していないことを確認するために、妊娠検査を毎月1回実施すること。,,,

2. 9.4.2 *パートナーが妊婦、妊娠している可能性又は妊娠する可能性のある男性

   本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊するよう指導すること。精液中への本剤の移行が否定できないことから、その危険性を患者に十分理解させること。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形性作用（ラット及びウサギ：1mg/kg/日）及び胚・胎児致死作用（ラット：10mg/kg/日）が認められている。,,,

授乳を避けさせること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。国内で実施した臨床試験において、高齢者では、高度の臨床検査値異常等の発現頻度及び減量を要する頻度が高くなる傾向が認められている。

• 〈インターフェロン　ベータとの併用の場合〉
  1. 11.1.1 貧血［赤血球減少（250万/mm³未満）（5%未満）、ヘモグロビン減少（8g/dL未満）（5%未満）、ヘモグロビン減少（8以上9.5g/dL未満）（5%以上）、ヘモグロビン減少（9.5以上11g/dL未満）（5%以上）］

     ,,,,

  2. 11.1.2 白血球減少（2,000/mm³未満）（5%以上）、顆粒球減少（1,000/mm³未満）（5%以上）、血小板減少（50,000/mm³未満）（5%未満）

     ,

  3. 11.1.3 重篤な肝障害（5%未満）

     著しいトランスアミナーゼの上昇を伴う肝障害があらわれることがある。,

  4. 11.1.4 自己免疫現象によると思われる症状・徴候［甲状腺機能異常（5%以上）等］

     ,,,

  5. 11.1.5 脳梗塞（5%未満）
  6. 11.1.6 重篤なうつ状態、自殺企図、躁状態、攻撃的行動（いずれも頻度不明）

     抑うつ、自殺企図があらわれることがある。また、躁状態、攻撃的行動があらわれ、他害行為に至ることがある。患者の精神状態に十分注意し、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に検討すること。また、これらの症状が認められた場合には、投与終了後も観察を継続することが望ましい。,,

  7. 11.1.7 せん妄、幻覚（いずれも頻度不明）
  8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

     発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状、また、胸部X線異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  9. 11.1.9 心不全（頻度不明）

  10. 11.1.10 溶血性尿毒症症候群（HUS）（頻度不明）

      血小板減少、貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれることがある。,

  11. 11.1.11 ネフローゼ症候群（頻度不明）

      血清総蛋白減少、血清アルブミン低下を伴う重篤な蛋白尿が認められることがある。,

  12. 11.1.12 糖尿病（1型及び2型）（頻度不明）

      糖尿病が増悪又は発症することがあり、昏睡に至ることがある。,

  13. 11.1.13 敗血症（頻度不明）

      易感染性となり、敗血症があらわれることがある。

  14. 11.1.14 網膜症（頻度不明）

      網膜出血、軟性白斑及び糖尿病網膜症の増悪に注意すること。

• 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉
  1. 11.1.15 貧血（21.7%）

     ,,,,

  2. 11.1.16 高血圧（頻度不明）

     収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されている。

  3. 11.1.17 脳血管障害（頻度不明）

     脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 マウス3及び6ヵ月間投与試験（1～150mg/kg/日）で精子異常（15mg/kg/日以上）がみられたとの報告がある（休薬により回復）。
2. 15.2.2 ラット長期投与試験（24ヵ月間、10～40mg/kg/日）で網膜変性の発生頻度が対照群に比べて増加したとの報告がある。
3. 15.2.3 細菌を用いる復帰変異試験、ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験及びラット優性致死試験は陰性であったが、マウスリンフォーマ試験、マウスBalb/3T3形質転換試験及びマウス小核試験は陽性であった。癌原性試験でマウスに75mg/kg/日までを18ヵ月間、ラットに40mg/kg/日までを24ヵ月間、p53^+/-トランスジェニックマウスに300mg/kg/日までを6ヵ月間投与しても本薬投与による腫瘍発生の増加はみられなかったとの報告がある。,,,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性（6名）に本剤200、400、600、800、1,000及び1,200mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度のC_maxについては200～800mg、AUC_0-tについては200～1,000mgの用量範囲でそれぞれ線形性が認められ、それ以上の投与量では吸収の頭打ちが示唆された¹⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   C型慢性肝炎患者（15名）に本剤400mg（800mg/日）を朝夕食後に1日2回48週間、ペグインターフェロン　アルファ-2b（遺伝子組換え）（以下：PEG-IFNα-2b）の1.5μg/kg週1回皮下投与との併用により、反復経口投与したときの血清中未変化体濃度を以下の図表に示した。血清中未変化体濃度は投与開始後8週目までに定常状態に到達し、C_max、C_min及びAUC_0-12hrに基づく累積係数はそれぞれ6.53、12.2及び9.42であった。定常状態に到達後の消失半減期は286時間であった²⁾。

   

   表1　C型慢性肝炎患者における薬物動態パラメータ

   	tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	Cmin （μg/mL）	AUC0-12hr注3) （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）	CL/F （L/hr）	Vd/F （L）
   定常状態 （N=14）注4)	3.00	3.33	2.42	32.5	286	12.7注5)	5374注5)
   初回投与 （N=15）	3.33	0.604	0.221	4.02	27.1	37.8	1472
   累積係数		6.53注5)	12.2注5)	9.42注5)
   注3) 投与間隔間のAUC 注4) 投与期間の途中から朝食後服用量のみ400mg→200mgに変更し、1日投与量を800mg→600mgに減量した症例（3例）を含む。 注5) 上記減量症例を含まない11例の平均

3. 16.1.3 静脈内投与時

   健康成人男性（6名）にリバビリン溶液150mgを急速静脈内投与したとき、血漿中未変化体の全身クリアランス（CL）は40.5L/hr、定常状態における見かけの分布容積（Vss）は241Lであった。同一被験者に本剤400mgを空腹時に経口投与したときのAUCとの比較によって算出した絶対バイオアベイラビリティ（経口投与時のAUC／静脈内投与時のAUC）は64%であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男女（17名）に本剤600mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、食後投与時ではC_max及びAUCが約70%上昇し、t_maxの遅延が認められた³⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   ヒト血漿蛋白と本薬との結合は全く認められず、非結合率はほぼ100%であった⁷⁾（in vitro）。

2. 16.3.2 血球移行

   健康成人男性（6名）に¹⁴C-標識リバビリンカプセル604mgを空腹時に単回経口投与したとき、赤血球中放射能濃度は血液（全血）中放射能濃度の約2倍の値を示したことから、血中放射性成分の大部分は赤血球中に存在しているものと推察された⁸⁾（外国人データ）。

3. 16.3.3 組織内分布

   ラットに¹⁴C-標識リバビリン溶液20mg/kgを1日1回21日間反復経口投与したとき、組織中放射能濃度は血球を除く殆どの組織で投与7日目までに定常状態に到達し、全身組織への広範な放射能分布が認められた。組織中放射能濃度は肝臓で最も高く、次いで腎臓、心臓、筋肉、肺、脾臓、膵臓、腸間膜リンパ節、前立腺、膀胱、骨髄に高濃度に分布した⁹⁾。

4. 16.3.4 胎盤・胎児移行

   妊娠ラットに¹⁴C-標識リバビリン溶液20mg/kgを単回経口投与したとき、胎児組織中への放射能の移行が認められた¹⁰⁾。

本剤の体内からの消失に関わる主要な代謝経路は、ribofuranosyl基の脱離及び3位側鎖（carboxamide）の加水分解であり、代謝物として1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide（TCONH₂）、1-β-_D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid（RTCOOH）及び1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid（TCOOH）が確認されている。本剤の薬効に関与しているもう一つの代謝経路は、ribofuranosyl基5'位のリン酸化であり、代謝物としてリバビリン一リン酸（RMP）、リバビリン二リン酸（RDP）及びリバビリン三リン酸（RTP）が確認されている。これらのリン酸化体は組織細胞中にのみ存在し、細胞外（血漿、尿）には認められない。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験の結果、上記のいずれの代謝経路についても、チトクロムP450系の介在は否定されている^{8),11),12),13)}。

1. 16.5.1 尿・糞中排泄

   健康成人男性（6名）に¹⁴C-標識リバビリンカプセル604mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後14日目までの尿及び糞中放射能排泄率はそれぞれ61%及び12%であった。同時点までの尿中未変化体排泄率は投与量の17%であり、尿中放射能に占める割合は約27%であった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.5.2 胆汁中排泄

   ラットに¹⁴C-標識リバビリン溶液20mg/kgを単回経口投与したとき、投与後48時間までの胆汁中放射能排泄率は投与量の0.8%未満であった¹⁴⁾。

3. 16.5.3 乳汁中への移行

   授乳中のラットに¹⁴C-標識リバビリン溶液20mg/kgを単回経口投与したとき、放射能濃度の母乳／血漿比は0.6～1.3であり、本薬又は代謝物の乳汁中への移行性が認められた¹⁵⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（18名）に本剤400mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度のパラメータを下表に示した。腎機能障害患者では、クレアチニンクリアランスに応じた全身クリアランス（CL/F）の低下が認められている⁶⁾（外国人データ）。,,

   表2　腎機能障害患者における薬物動態パラメータ

   CLcr （mL/分）	患者数	Cmax （μg/mL）	AUC0-t （μg・hr/mL）	CL/F （L/hr）	CLr （L/hr）
   ≧90	6名	0.630	9.65	53.2	7.74
   61～90	6名	0.821	17.5	29.8	4.31
   31～60	6名	0.732	20.4	24.2	2.15
   10～30	6名	1.16	31.7	13.0	0.696
   CLcr：クレアチニンクリアランス CL/F：全身クリアランス CLr：腎クリアランス

   人工透析依存の腎不全患者（6名）に本剤400mgを空腹時に単回経口投与したとき、人工透析クリアランス（CL_hd=4.04L/hr）はクレアチニンクリアランスが61～90（mL/分）の腎機能障害患者の腎クリアランス（4.31L/hr）にほぼ相当する値であったが、血漿中未変化体濃度について人工透析による明らかな変化は認められなかった（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者（17名）に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度のパラメータを下表に示した。肝機能障害患者では肝機能障害の重症度に応じたC_maxの上昇が認められたが、T_max及びAUC_0-tに明らかな変化は認められなかった⁵⁾（外国人データ）。,

   表3　肝機能障害患者における薬物動態パラメータ

   肝機能	患者数	Tmax（hr）	Cmax （μg/mL）	AUC0-t （μg・hr/mL）
   正常	6名	1.33	0.643	15.2
   軽度	5名	1.60	0.886	13.0
   中等度	7名	1.29	1.05	14.2
   重度	5名	1.60	1.27	18.4

1. 16.7.1 チトクロムP450系への影響

   ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro阻害実験の結果、CYP3A4、2D6、1A2、2E1、2C9/10の各P450分子種についてリバビリン添加による阻害作用は認められなかった¹³⁾。
   ラットにリバビリン溶液を1日1回7日間反復経口投与したとき、120mg/kgまでの投与量では肝薬物代謝酵素系への誘導作用は認められなかった¹⁶⁾。

2. 16.7.2 PEG-IFNα-2bの影響

   C型慢性肝炎患者（12～17名）を対象とした本剤600～1,200mg/日の1日2回経口投与とPEG-IFNα-2b 0.35、0.7又は1.4μg/kg週1回皮下投与との併用による4週間反復投与試験において、薬物動態学的相互作用を示唆する所見は認められなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム併用の影響

   健康成人男女（12名）に本剤600mgを空腹時に単独又は水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有製剤と併用したとき、併用時ではC_max、AUC_0-tがそれぞれ3.3%、13.7%減少したが、T_maxに影響は認められなかった¹⁸⁾（外国人データ）。

（注）本剤の承認された1日投与量は600～1,000mgである。
PEG-IFNα-2b製剤は承認整理済である。

• 〈インターフェロン　ベータとの併用の場合〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（24週間投与での成績）

     「セログループ1（ジェノタイプ1）かつ血中HCV RNA量が高値の患者：対象A」及び「セログループ1（ジェノタイプ1）以外かつ血中HCV RNA量が高値の患者、及びインターフェロン（以下：IFN）製剤による治療歴のある血中HCV RNA量が低値の患者：対象B」を対象として、インターフェロン　ベータ（以下：IFNβ）1日6.0×10⁶IUを4週間連日投与後、1日6.0×10⁶IUを週3回20週間投与し、本剤1日600～800mgを24週間併用投与した際の、IFNβ／本剤併用群と対照薬群であるインターフェロン　アルファ-2b（遺伝子組換え）（以下：IFNα-2b）／本剤併用群におけるセログループ別（ジェノタイプ別）及びウイルス量（アンプリコア法）別の投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率（アンプリコア法）は、下記のとおりであった。

     表4　HCV RNA陰性化率

     	HCV RNA陰性化率
     	IFNβ+本剤併用群	IFNα-2b+本剤併用群
     対象A	18.7%（17/91）	15.6%（7/45）
     対象B	80.0%（20/25）	83.3%（10/12）

     116例全例に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、発熱（98.3%）、倦怠感（89.7%）、頭痛（81.0%）、悪寒（81.0%）、食欲不振（61.2%）等であり、臨床検査値の異常は、好中球数減少（78.4%）、網状赤血球数増加（78.4%）、ヘモグロビン減少（75.0%）、白血球数減少（74.1%）、リンパ球百分率増加（71.6%）等であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（48週間投与での成績）

     セログループ1（ジェノタイプ1）で血中HCV RNA量が高値であり、うつ病の既往歴（インターフェロン　アルファ製剤によるうつ病の既往歴を含む）のあるC型慢性肝炎患者、又はうつ病の合併症あるいはその疑いのあるC型慢性肝炎患者（ハミルトンうつ病評価尺度17項目の総スコアが13以下）を対象として、IFNβ1日6.0×10⁶IUを4週間連日投与後、1日6.0×10⁶IUを週3回44週間投与し、本剤1日400～1,000mgを48週間併用投与する試験を精神科医による診察を定期的に行った上で実施した。投与開始24週後、48週後の投与中止率はそれぞれ8.6%（5/58）、17.2%（10/58）であり、48週間投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率（アンプリコア法）は22.4%（13/58）であった。
     58例全例に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、発熱（98.3%）、倦怠感（86.2%）、悪寒（84.5%）、頭痛（79.3%）、食欲不振（55.2%）等であり、臨床検査値の異常は、好中球数減少（81.0%）、ヘマトクリット減少（79.3%）、ヘモグロビン減少（79.3%）、白血球数減少（77.6%）、赤血球数減少（74.1%）等であった。

• 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験

     C型肝炎直接型抗ウイルス薬（DAA）による治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の有効性及び安全性を検討することを目的とした第Ⅲ相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（12週間又は24週間投与）。主要評価項目はSVR12率であった。本剤及びソホスブビル・ベルパタスビル配合剤の24週間併用投与群の結果を表5に示す。

     表5　全体及び部分集団解析におけるSVR12率

     対象		SVR12率
     全体		96.7%（58/60例）
     年齢	65歳未満	96.8%（30/31例）
     	65歳以上	96.6%（28/29例）
     HCVジェノタイプ	ジェノタイプ1	97.9%（47/48例）
     	ジェノタイプ2	91.7%（11/12例）
     代償性肝硬変注6)	なし	94.9%（37/39例）
     	あり	100.0%（21/21例）
     DAA治療歴	NS5A阻害剤+NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤	97.4%（37/38例）
     	NS5A阻害剤+NS5Bポリメラーゼ阻害剤	100.0%（8/8例）
     	NS5Bポリメラーゼ阻害剤単独	100.0%（8/8例）
     	NS5A阻害剤+NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤+NS5Bポリメラーゼ阻害剤	100.0%（5/5例）
     	NS5Bポリメラーゼ阻害剤+NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤	0%（0/1例）
     DAA: NS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤 注6) 肝硬変の判定基準には、肝生検又はFibroscanの結果（＞12.5kPa）を用いた。

     60例中21例（35.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、貧血13例（21.7%）、倦怠感3例（5.0%）、そう痒症2例（3.3%）であった。

• （注）IFNα-2b製剤及びPEG-IFNα-2b製剤は承認整理済である。

1. 18.1.1 抗HCV作用

   野性型HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aの一過性発現レプリコン細胞に対するリバビリンのEC₅₀値はそれぞれ26.1、6.6、8.3、2.6、6.7、6.2、1.5及び7.1μmol/Lであった。
   HCVの近縁ウイルスであるウシウイルス性下痢症ウイルスに対して、リバビリンは抗ウイルス作用を示した（in vitro）^19),20),21)。

2. 18.1.2 抗ウイルス作用機序

   リバビリンの詳細な作用機序は明らかでない。リバビリンは細胞内でリン酸化され、HCV由来RNA依存性RNAポリメラーゼによるグアノシン三リン酸のRNAへの取込みを抑制した（in vitro）。また、HCV由来RNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA生成過程でリバビリン三リン酸がRNAに取り込まれ、このことがウイルスのゲノムを不安定にすると考えられた（in vitro）²⁰⁾。