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処方箋医薬品注)
HIV-1感染症
通常、成人にはドラビリンとして100mgを1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。
本剤とリファブチンを併用投与する場合は、本剤100mgを約12時間の間隔を空けて1日2回に増量すること。なお、リファブチンの併用を中止した場合は、本剤100mgを1日1回に減量すること。,
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギにおいて胎盤移行が認められた1)。なお、臨床推奨用量の最大約9倍（ラット）及び約8倍（ウサギ）の曝露量で実施した生殖発生毒性試験において、妊娠及び胚胎児発生への有害な影響はなかった。
授乳を避けさせること。HIV母児感染の可能性がある。動物実験（ラット）において経口投与後にドラビリンの乳汁中への移行が認められている2)。本剤がヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
カルバマゼピン（テグレトール）
フェノバルビタール（フェノバール）
フェニトイン（アレビアチン）
ホスフェニトイン（ホストイン）
エンザルタミド（イクスタンジ）
リファンピシン（リファジン）
ミトタン（オペプリム）
セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
,
本剤の血漿中濃度が低下し、治療効果が減弱するおそれがある。
これらの薬剤及び食品の強力なCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進されると予測される。
リファブチン
リファブチンのCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進される。
2%以上5%未満
胃腸障害
悪心、下痢
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
神経系障害
頭痛、浮動性めまい
精神障害
異常な夢
*健康被験者に本剤を単回経口投与した際のドラビリンの血漿中薬物動態パラメータを表1に示す。
薬物動態パラメータ
例数
AUC0-∞注1)（μM・hr）
Cmax注1)（μM）
Tmax注2)（hr）
t1/2注1)（hr）
ドラビリン100mg
12
38.0（18.7）
2.16（23.2）
2.50（0.50, 6.00）
12.3（18.9）
健康被験者にドラビリン30～240mgを1日1回反復経口投与したところ、2日目までに概して定常状態に到達し、単回投与時に比べAUC0-24hr、Cmax及びC24hrは1.2～1.4倍に増加した3)（外国人データ）。母集団薬物動態解析で得られたドラビリン100mg 1日1回反復経口投与時の定常状態でのHIV-1感染患者の薬物動態パラメータを表2に示す4)（外国人データ）。
母集団薬物動態パラメータ
AUC0-24hr（μM・hr）
Cmax（μM）
C24hr（nM）
ドラビリン100mg 1日1回投与
37.8（29）
2.26（19）
930（63）
幾何平均値（幾何CV%）
本剤の絶対バイオアベイラビリティは約64%であった5)（外国人データ）。
高脂肪食を摂取した健康被験者に本剤1錠を投与したところ、ドラビリンのAUC及びC24hrはそれぞれ16%及び36%上昇したが、Cmaxに有意な影響は認められなかった6)（外国人データ）。
ドラビリンはヒト血漿蛋白に約76%結合した7)（In vitroデータ）。
ドラビリンは主に酸化代謝により消失し、主としてCYP3A4によって代謝された8)（In vitroデータ）。
ドラビリンの腎排泄量は少なく、投与量の約6%が未変化体として尿中に排泄された3)（外国人データ）。
重度腎機能障害を有する被験者8例と腎機能正常被験者8例を比較した試験において、ドラビリン100mg単回経口投与時の血漿中曝露量（AUC）は重度腎機能障害を有する被験者の方が43%高かった9)（外国人データ）。母集団薬物動態解析では、ドラビリン100mgを1日1回投与した際の定常状態における血漿中曝露量（AUC）の幾何平均は、軽度及び中等度腎機能障害を有する患者では腎機能正常患者よりそれぞれ5%及び20%高いと予測された4)（外国人データ）。
中等度（Child-Pugh分類B）肝機能障害を有する被験者8例と肝機能正常被験者8例を比較した試験において、ドラビリン100mg単回経口投与時の血漿中曝露量（AUC）の幾何平均比（中等度肝機能障害／肝機能正常）は0.99であった10)（外国人データ）。
第Ⅰ相試験において、ドラビリン100mg単回経口投与時の血漿中曝露量（AUC）の幾何平均比（65歳以上／65歳未満）は0.85～0.97であった11)（外国人データ）。母集団薬物動態解析では、ドラビリン100mgを1日1回投与した際の定常状態における血漿中曝露量（AUC）の幾何平均は、65歳以上の患者で65歳未満の患者より30%高いと予測された4)（外国人データ）。
ドラビリンはP-gpの基質であり、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2Kに対し阻害作用を示した（IC50値はそれぞれ39、31、51、＞300、＞75、16、67、＞50及び＞50μM）8)。
臨床薬物相互作用試験の結果を表3及び表4に示す。,,,
併用薬
併用薬の1回用量及び用法
ドラビリンの1回用量及び用法
例数注5)
ドラビリンの血漿中薬物動態パラメータの最小二乗幾何平均比併用時／非併用時（90%信頼区間）（影響なし=1.00）
AUC
Cmax
C24hr
抗真菌薬
ケトコナゾール
400mgQD反復
100mg単回
10
3.06（2.85, 3.29）
1.25（1.05, 1.49）
2.75（2.54, 2.98）
抗抗酸菌薬
リファンピシン
600mg単回
11
0.91（0.78, 1.06）
1.40（1.21, 1.63）
0.90（0.80, 1.01）
600mgQD反復
0.12（0.10, 0.15）
0.43（0.35, 0.52）
0.03（0.02, 0.04）
300mgQD反復
0.50（0.45, 0.55）
0.99（0.85, 1.15）
0.32（0.28, 0.35）
100mgBID反復
15
1.03（0.94, 1.14）注6)
0.97（0.87, 1.08）注6)
0.98（0.88, 1.10）注6)注7)
抗HIV薬
リトナビル
50mg単回
8
3.54（3.04, 4.11）
1.31（1.17, 1.46）
2.91（2.33, 3.62）
ドルテグラビル
50mgQD反復
200mgQD反復
1.00（0.89, 1.12）
1.06（0.88, 1.28）
0.98（0.88, 1.09）
エファビレンツ注3)
100mgQD 1日目
17
0.38（0.33, 0.45）
0.65（0.58, 0.73）
0.15（0.10, 0.23）
100mgQD14日目
0.68（0.58, 0.80）
0.86（0.77, 0.97）
0.50（0.39, 0.64）
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
7
0.95（0.80, 1.12）
0.80（0.64, 1.01）
0.94（0.78, 1.12）
ラミブジン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
300/300mg単回
0.96（0.87, 1.06）
0.97（0.88, 1.07）
0.94（0.83, 1.06）
抗HCV薬
エルバスビル及びグラゾプレビル
50及び200mgQD反復
100mgQD反復
1.56（1.45, 1.68）
1.41（1.25, 1.58）
1.61（1.45, 1.79）
レジパスビル・ソホスブビル
90/400mg単回
14
1.15（1.07, 1.24）
1.11（0.97, 1.27）
1.24（1.13, 1.36）
制酸薬
水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム
1600/1600mg単回
1.01（0.92, 1.11）
0.86（0.74, 1.01）
1.03（0.94, 1.12）
パントプラゾール注4)
40mgQD反復
13
0.83（0.76, 0.91）
0.88（0.76, 1.01）
0.84（0.77, 0.92）
オピオイド系鎮痛薬
メサドン
20～200mgQD反復
0.74（0.61, 0.90）
0.76（0.63, 0.91）
0.80（0.63, 1.03）
QD：1日1回投与、BID：1日2回投与、AUC：ドラビリンが単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-24hr
例数注8)
併用薬の血漿中薬物動態パラメータの最小二乗幾何平均比併用時／非併用時（90%信頼区間）（影響なし=1.00）
CYP3A4基質
ミダゾラム
2mg単回
120mgQD反復
0.82（0.70, 0.97）
1.02（0.81, 1.28）
－（－, －）
1.36（1.15, 1.62）
1.43（1.20, 1.71）
1.27（1.06, 1.53）
ラミブジン
0.94（0.88, 1.00）
0.92（0.81, 1.05）
テノホビル
1.11（0.97, 1.28）
1.17（0.96, 1.42）
エルバスビル
0.96（0.90, 1.02）
0.96（0.91, 1.01）
0.96（0.89, 1.04）
グラゾプレビル
1.07（0.94, 1.23）
1.22（1.01, 1.47）
0.90（0.83, 0.96）
レジパスビル
0.92（0.80, 1.06）
0.91（0.80, 1.02）
ソホスブビル
1.04（0.91, 1.18）
0.89（0.79, 1.00）
GS-331007（ソホスブビル代謝物）
1.03（0.98, 1.09）
1.03（0.97, 1.09）
経口避妊薬
エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル
0.03/0.15mg単回
19
エチニルエストラジオール
0.98（0.94, 1.03）
0.83（0.80, 0.87）
レボノルゲストレル
1.21（1.14, 1.28）
0.96（0.88, 1.05）
スタチン薬
アトルバスタチン
20mg単回
0.98（0.90, 1.06）
0.67（0.52, 0.85）
糖尿病治療薬
メトホルミン
1000mg単回
0.94（0.86, 1.03）
R-メサドン
0.95（0.90, 1.01）
0.98（0.93, 1.03）
0.95（0.88, 1.03）
S-メサドン
0.97（0.91, 1.04）
0.97（0.86, 1.10）
QD：1日1回投与、－：該当データなしAUC：併用薬が単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-24hr
注）本剤の承認された用量は1日1回100mgである。
抗HIV薬による治療経験のないHIV-1 RNA量≧1,000copies/mLのHIV-1感染症患者766例を対象に、ドラビリン（DOR）100mg 1日1回投与又はダルナビル及びリトナビル（DRV+r）800/100mg 1日1回投与した無作為化二重盲検比較試験を実施した。両群ともに背景治療としてエムトリシタビン（FTC）・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（TDF）又はアバカビル（ABC）・ラミブジン（3TC）のいずれかを投与した。48週時12)及び96週時の有効性の概要を表1に示す。本試験のDOR 100mg 1日1回投与群において、96週時点で383例中123例（32.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心27例（7.0%）、頭痛23例（6.0%）及び下痢22例（5.7%）であった。
DOR+2 NRTIs1日1回
DRV+r+2 NRTIs1日1回
48週時
主要評価項目：HIV-1 RNA量50copies/mL未満の患者注9)
83.8%（321/383例）
79.9%（306/383例）
群間差（95%信頼区間）注10)
3.9%（-1.6%, 9.4%）
ウイルス学的失敗例注11)
4.9%（19/383例）
6.3%（24/383例）
96週時
HIV-1 RNA量50copies/mL未満の患者注9)
73.1%（277/379例）
66.0%（248/376例）
7.1%（0.5%, 13.7%）
8.9%（34/383例）
11.2%（43/383例）
1）再上昇：試験のいずれかの時点でHIV-1 RNA量50copies/mL未満を達成した後、1週間以上間隔を空けて2回連続してHIV-1 RNA量50copies/mL以上となった患者
2）ノンレスポンダー：24週時又は36週時までに、1週間以上間隔を空けて2回連続してHIV-1 RNA量200copies/mL以上となった患者、若しくは48週時までに、1週間以上間隔を空けて2回連続してHIV-1 RNA量50copies/mL以上となった患者
抗HIV薬による治療経験のないHIV-1 RNA量≧1,000copies/mLのHIV-1感染症患者728例を対象に、DOR（100mg）・3TC・TDF 1日1回投与又はエファビレンツ（EFV）（600mg）・FTC・TDF 1日1回投与した無作為化二重盲検比較試験を実施した。48週時13)及び96週時の有効性の概要を表2に示す。本試験のDOR（100mg）・3TC・TDF 1日1回投与群において、96週時点で364例中116例（31.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、浮動性めまい25例（6.9%）、悪心18例（4.9%）及び異常な夢18例（4.9%）であった。
DOR・3TC・TDF1日1回
EFV・FTC・TDF1日1回
主要評価項目：HIV-1 RNA量50copies/mL未満の患者注12)
84.3%（307/364例）
80.8%（294/364例）
群間差（95%信頼区間）注13)
3.5%（-2.0%, 9.0%）
ウイルス学的失敗例注14)
6.0%（22/364例）
3.8%（14/364例）
HIV-1 RNA量50copies/mL未満の患者注12)
77.5%（282/364例）
73.6%（268/364例）
3.8%（-2.4%, 10.0%）
9.3%（34/364例）
7.7%（28/364例）
リトナビル又はコビシスタットを併用したPI、コビシスタットを併用したエルビテグラビル又はNNRTIにNRTI 2剤を併用し、6ヵ月間以上ウイルス学的抑制が得られているHIV-1感染症患者を対象に、DOR・3TC・TDFに切り替える無作為化非盲検試験を実施した。Immediate Switch群［ISG（Day 1からDOR・3TC・TDFを投与）］又はDelayed Switch群［DSG（24週時にDOR・3TC・TDFに切り替えるまでベースラインレジメンを継続）］のいずれかに無作為に患者を割り付けた。ISGの48週時及びDSGの24週時の有効性の概要を表3に示す14)。本試験のISGでは48週時点で447例中100例（22.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、ALT増加10例（2.2%）及び頭痛7例（1.6%）であった。
ISG（48週時）
DSG（24週時）
主要評価項目：HIV-1 RNA量50copies/mL未満の患者注15)
90.8%（406/447例）
94.6%（211/223例）
群間差（95%信頼区間）注16)注17)
-3.8%（-7.9%, 0.3%）
HIV-1 RNA量50copies/mL以上の患者注15)
1.6%（7/447例）
1.8%（4/223例）
群間差（95%信頼区間）注16)注18)
-0.2%（-2.5%, 2.1%）
健康成人を対象にドラビリン1200mgの単回投与が心電図に及ぼす影響を評価した結果、QTc間隔に臨床的に有意な変化はなかった。
ドラビリンは、ピリジノン型の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であり、HIV-1逆転写酵素を非競合的に阻害することにより、HIV-1の複製を阻害する。ドラビリンは、ヒト細胞DNAポリメラーゼα、β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγを阻害しない15)。
GFPレポーター遺伝子導入MT4細胞に野生型HIV-1実験室株を感染させた試験系において、100%正常ヒト血清存在下でのドラビリンのEC50値は12±4.4nmol/Lであった。HIV-1分離株（A、A1、AE、AG、B、BF、C、D、G及びH）に対するドラビリンのEC50値は1.2～10nmol/Lの範囲であった。
由来及びサブタイプの異なる野生型HIV-1及びNNRTI耐性HIV-1を細胞に感染させ、培養してドラビリン耐性株を選択した結果、HIV-1逆転写酵素のV106A、V106M、V106I、V108I、F227L、F227C、F227V、H221Y、M230I、L234I、P236L及びY318F変異が認められた。
DRIVE-FORWARD試験及びDRIVE-AHEAD試験では、ウイルス学的失敗となった時点又は早期に試験中止となった時点のHIV-1 RNA量が400copies/mL超であった耐性データを有する30例中7例において、ドラビリン耐性変異の発現が認められた。逆転写酵素領域でのドラビリン耐性変異は、A98G、V106I、V106A、V106M/T、Y188L、H221Y、P225H、F227C、F227C/R及びY318Y/Fの変異を1つ以上含んでいた。
DRIVE-FORWARD試験では、1例でV106A及びP225Hのドラビリン耐性変異の発現が認められ、この変異によりドラビリンに対する感受性が95倍を超えて低下した。DRIVE-AHEAD試験では、ドラビリン耐性変異の発現は認められなかった。
DRIVE-SHIFT試験のISG及びDSGでは、DOR・3TC・TDFの投与期間中に遺伝子型又は表現型解析において、新たな耐性変異の発現は認められなかった。DSGでは、ベースラインレジメンの継続期間中に1例でM184M/Iの変異及び3TC及びFTCに対する表現型耐性が認められた。ベースライン時にNNRTI耐性変異（K103N、G190A又はY181C）を有していた24例（ISG：11例、DSG：13例）では、48週時又は試験中止時までにウイルス学的失敗は認められなかった。
逆転写酵素領域K103N、Y181C又はG190Aのいずれか一つのNNRTI耐性変異を有する治療経験のないHIV-1感染症患者10例を対象に、1日1回DOR・3TC・TDFを投与した非盲検単群試験を実施した。9例が有効性解析の基準を満たした（1例はスクリーニング時に中央検査機関においてK103Nの変異が確認されなかった）。8例［K103N（7例）及びG190A（1例）］は48週時までの試験を完了し、全員がウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量50copies/mL未満）を達成した。なお、48週時以前に中止した2例は、中止前にウイルス学的抑制を達成した。試験期間中にその他の薬剤耐性変異を示した患者は認められなかった16)。
K103N、Y181C又はK103N/Y181C変異を有するHIV-1実験室株では、100%正常ヒト血清存在下で評価した結果、ドラビリンに対する感受性が3倍未満に低下した。NNRTI耐性関連変異（K103N、Y181C、G190A及びE138K）に対して、ドラビリンは臨床での血漿中濃度に相当する濃度で抑制した。Y188L、K103N/Y188L、V106I/Y188L、V106A/G190A/F227L及びE138K/Y181C/M230L変異を有する臨床分離株では、ドラビリンに対する感受性が100倍を超えて低下した。治療により発現するドラビリン耐性変異は、エファビレンツ、リルピビリン、ネビラピン及びエトラビリンに対して交差耐性をもたらす可能性がある。表現型解析による耐性検査の結果、ドラビリンに耐性を示した8例のうち、8例はネビラピンに、6例はエファビレンツに、4例はリルピビリンに耐性を示し、3例はエトラビリンに部分的な耐性を示した。
ドラビリン（Doravirine）
3-Chloro-5-({1-[(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl}oxy)benzonitrile
C17H11ClF3N5O3
425.75
白色の粉末である。
湿気を避けるため、瓶のまま密栓して保存し、常時乾燥剤を入れておくこと。
30錠［瓶、バラ、乾燥剤入り］
1) 社内資料：ドラビリンの胎盤移行に関する検討（2020年1月14日承認、CTD2.6.4.4）
2) 社内資料：ドラビリンの乳汁移行に関する検討（2020年1月14日承認、CTD2.6.4.6）
3) 社内資料：ドラビリン反復経口投与時の薬物動態に関する検討（2020年1月14日承認、CTD2.7.2.2）
4) 社内資料：ドラビリンの母集団薬物動態解析（2020年1月14日承認、CTD2.7.2.2、CTD2.7.2.6）
5) 社内資料：本剤の絶対的バイオアベイラビリティに関する検討（2020年1月14日承認、CTD2.7.1.3）
6) Behm MO, et al. Clin Drug Investig. 2017；37：571-9.
7) Sanchez RI, et al. Xenobiotica. 2019；49：422-32.
8) 社内資料：ドラビリンの代謝及び輸送並びにそれらの阻害に関する検討（2020年1月14日承認、CTD2.6.4.7）
9) Ankrom W, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2018；62：e00326-18.
10) Khalilieh S, et al. J Clin Pharmacol. 2017；57：777-83.
11) Behm MO, et al. Antivir Ther. 2017；22：337-44.
12) Molina JM, et al. Lancet HIV. 2018；5：e211-20.
13) Orkin C, et al. Clin Infect Dis. 2019；68：535-44.
14) Johnson M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019；81：463-72.
15) Lai MT, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014；58：1652-63.
16) Wong A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019；82：e47-9.
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