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被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判定を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応及び有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。

1. 9.1.1 心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者

   ,

2. 9.1.2 予防接種で接種後2日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者
3. 9.1.3 過去に痙攣の既往のある者
4. 9.1.4 免疫機能に異常がある疾患を有する者及びそのおそれがある者、免疫抑制をきたす治療を受けている者、近親者に先天性免疫不全症の者がいる者

   ,

5. 9.1.5 胃腸障害（活動性胃腸疾患、慢性下痢）のある乳児

   胃腸障害（活動性胃腸疾患、慢性下痢）のある乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

接種要注意者である。

接種要注意者である。

生後6週未満又は生後32週を超える乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   発疹、舌の腫脹等があらわれることがある。

1. 14.1.1 接種時
   1. (1) 重度の急性発熱性疾患を有する者は接種を延期すること。ただし、軽度の発熱及び軽度の上気道感染の場合には接種を延期する必要はない。
   2. (2) 冷蔵庫から取り出した後は速やかに使用すること。
   3. (3) 本剤の開封は接種直前に行い、一度開封したものは、直ちに使用すること。また開封後、本剤が使用されなかった場合は、これを再び貯蔵して次回の接種に用いることなく、感染性の廃棄物と同様に適切に廃棄すること。
   4. (4) 本剤を他のワクチンや溶液と混合して接種しないこと。再調製又は希釈して接種しないこと。
   5. (5) 接種直後に本剤を吐き出した場合は、その回の追加接種は行わないこと。臨床試験において検討が行われていない。
   6. (6) 使い終わったチューブとキャップは感染性の廃棄物と同様に適切に廃棄すること。
   7. (7) 母乳を含む固形食及び流動食に関する制限はない。
2. 14.1.2 接種経路

   容器（ラテックスフリーチューブ）から直接経口接種すること。注射による接種はしないこと。

1. 15.1.1 外国の市販後において、ワクチンウイルスのワクチン非接種者への感染が報告されている。したがって、以下に示した免疫不全を有する者と、密接な接触がある者に本剤を接種する際には注意すること：
   • 悪性腫瘍又は免疫障害のある者
   • 免疫抑制療法を受けている者

• なお、臨床試験において、免疫不全を有する者と一緒に住む乳児に対して本剤を接種した経験はない。

1. 15.1.2 ワクチン接種を受けた者と接触した際には手洗い等を実施し注意すること（例：おむつ交換後の手洗い等）。外国臨床試験では、初回接種後に本剤接種者の8.9%で糞便中へのワクチンウイルスの排出が認められた。これらは、ほとんどが接種1週間以内に認められた。1例（0.3%）のみ3回接種後にワクチンウイルスの排出が認められた。初回接種後1週間以内にワクチンウイルスの排出を伴う軽度の胃腸炎症状が認められる可能性がある。
2. 15.1.3 本剤の腸重積症のリスクが外国で実施された大規模臨床試験（006試験：本剤群34,837例、プラセボ群34,788例）において検討されたが、プラセボ群と比較して腸重積症のリスクの増加は認められなかった。本試験では、接種後42日間に本剤群で6例、プラセボ群で5例［相対リスク（95%信頼区間）：1.6（0.4, 6.4）］の腸重積症が発現した。初回接種後365日間では、本剤群で13例、プラセボ群で15例［相対リスク（95%信頼区間）：0.9（0.4, 1.9）］の腸重積症が発現した。本剤接種後のいずれの期間においても、腸重積症の発現が著しく増加することはなかった。また、外国の大規模な医療費請求データベースを用いた本剤のプロスペクティブ市販後安全性観察研究においても、統計学的に有意な腸重積症の発症リスクの増加はなかった。本試験では、接種後30日間に本剤群で6例、他の既承認小児用ワクチン（DTaP：ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び沈降精製百日せきワクチン）群で5例［相対リスク（95%信頼区間）：0.8（0.22, 3.52）］の腸重積症が発現した。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

   国内第Ⅲ相臨床試験において、初回接種時の週齢が生後6～12週の健康乳児761例（本剤群：380例、プラセボ群：381例）を対象に、28～70日の間隔をあけて3回経口接種した。また、本試験には在胎32～36週で出生した早産児31例（本剤群：20例、プラセボ群：11例）が含まれた。

   1. (1) 有効性

      G1、G2、G3、G4又はP1A［8］を含むG血清型（G9型）に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する予防効果^注2)は、74.5%（95%信頼区間：39.9, 90.6）であった。また、中等度以上のロタウイルス胃腸炎^注3)に対する予防効果^注2)は80.2%（95%信頼区間：47.4, 94.1）、重度のロタウイルス胃腸炎^注3)に対する予防効果^注2)は100%（95%信頼区間：55.4, 100）であった。

      • 注2) 予防効果=（1-（本剤群のロタウイルス胃腸炎発症例数／本剤群の総追跡期間）／（プラセボ群のロタウイルス胃腸炎発症例数／プラセボ群の総追跡期間））×100（%）
        注3) 下痢、嘔吐、発熱及び行動変化の急性胃腸炎症状の程度とその持続期間に基づいて重症度を判定するシステム（クリニカルスコアシステム^2),3)）により、8点超を中等度以上、16点超を重度のロタウイルス胃腸炎と判定。
   2. (2) 安全性

      生後6～32週の乳児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験において、本剤の接種後14日間に14.5%（55/380例）の副反応が認められた。その主なものは下痢5.5%（21/380例）、嘔吐4.2%（16/380例）、胃腸炎3.4%（13/380例）、発熱1.3%（5/380例）であった。

2. 17.1.2 外国第Ⅲ相臨床試験（006試験）
   1. (1) 有効性
      • ロタウイルス胃腸炎に対する本剤の予防効果^注2)を、健康乳児5,673例（本剤群：2,834例、プラセボ群：2,839例）を対象に評価した。その結果、接種完了後初めてのロタウイルス感染シーズンにおける予防効果^注2)は以下のとおりであった（表1）。また、翌シーズンまでに発現したG血清型（G1～G4型）に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する本剤の予防効果^注2)は71.3%であった。

        表1　接種完了後初めてのロタウイルス感染シーズンにおける予防効果^注2)［%（95%信頼区間）］

        		重症度を問わない血清型別の予防効果注2),注6)
        重症度を 問わないG1-G4型注5)	重度 G1-G4型注3),注6)	G1	G2	G3	G4	G9
        74.0% （66.8, 79.9）注4)	98.0% （88.3, 100）注4)	74.9% （67.3, 80.9）注4)	63.4% （2.6, 88.2）注4)	82.7% （-42.6, 99.6）	48.1% （-143.2, 91.6）	65.4% （-331.1, 99.3）
        注4) 有意差あり 注5) 主要評価項目 注6) 副次評価項目

      • ロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する本剤の抑制効果を、安全性コホートの健康乳児68,038例（本剤群：34,035例、プラセボ群：34,003例）を対象に、接種後最大2年間評価した。その結果、ロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する抑制効果は以下のとおりであった（表2）。

        表2　接種後最大2年間のロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する抑制効果^注8)［%（95%信頼区間）］

        G1-G4	G1	G2	G3	G4	G9
        94.5% （91.2, 96.6）注7)	95.1% （91.6, 97.1）注7)	87.6% （-5.3, 98.5）	93.4% （49.4, 99.1）注7)	89.1% （52.0, 97.5）注7)	100% （69.6, 100）注7)
        注7) 有意差あり 注8) 副次評価項目

      • すべての血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する本剤の抑制効果を、本試験及びフィンランドにおける本試験の延長試験（以下、FES）の健康乳児を対象に評価した。なお、本試験の被験者は接種後最大2年間、FESの被験者は接種後最大3年間の追跡調査を行った。その結果、per-protocol（PP）解析対象集団及びintention-to-treat（ITT）解析対象集団において、すべての血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する本剤の抑制効果が示された（表3）。

        表3　すべての血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する追跡期間別の本剤の抑制効果

        		PP注9)		ITT注10)
        		本剤	プラセボ	本剤	プラセボ
        1年目	評価対象被験者数	28,625	28,429	33,151	32,960
        	入院及び救急外来受診者数	27	447	57	507
        	抑制効果（%） （95%信頼区間）	94.0% （91.0, 96.0）		88.8% （85.1, 91.6）
        2年目	評価対象被験者数	8,490	8,551	18,699	18,499
        	入院及び救急外来受診者数	6	98	12	151
        	抑制効果（%） （95%信頼区間）	93.9% （86.1, 97.8）		92.1% （85.6, 96.0）
        3年目	評価対象被験者数	3,063	3,036	4,348	4,306
        	入院及び救急外来受診者数	0	1	0	7
        	抑制効果（%） （95%信頼区間）	100% （-3,850.4, 100）		100% （29.8, 100）
        注9) PP解析では、本剤3回接種後14日目以降に報告された入院及び救急外来受診を解析に含めた。 注10) ITT解析では、治験薬を1度でも接種した被験者を対象に、本剤初回接種後に報告された入院及び救急外来受診を解析に含めた。

   2. (2) ワクチン3回接種完了前の有効性
      （初回接種14日目～2回接種前、2回接種14日目～3回接種前）

      G1～G4血清型に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する3回接種完了前の本剤の予防効果^注2)は、いずれの期間においてもプラセボと比較して統計学的に有意ではなかった（5,673例の乳児を対象とした有効性コホートにおける追加解析結果）。
      G1～G4血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する3回接種完了前の本剤の抑制効果は、プラセボと比較して統計学的に有意であった。つまり、本剤初回接種14日目以降2回接種までの期間の抑制効果が100%（95%信頼区間：72.2, 100）、本剤2回接種14日目以降3回接種までの期間の抑制効果が90.9%（95%信頼区間：62.9, 99.0）となった（68,038例の乳児を対象とした追加解析結果）。

   3. (3) 安全性

      本剤接種を受けた生後6～32週の乳児において、本剤の接種後42日間に43.2%（2,071/4,803例）の副反応が認められた。主な副反応は、発熱18.9%（907/4,803例）、下痢13.5%（645/4,803例）、易刺激性9.4%（450/4,803例）、嘔吐7.8%（374/4,803例）であった。

   4. (4) 早産児における有効性及び安全性

      2,070例（本剤：1,007例）の在胎25～36週で出生した早産児が、本剤又はプラセボ接種を受けた。このうち有効性コホートの早産児204例（本剤：99例）で、ワクチン接種完了後初めてのロタウイルス感染シーズンにおいてG血清型（G1～G4型）に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する予防効果^注2)は70.3%（95%信頼区間：-15.4, 94.7）であった。また、早産児2,070例（本剤：1,007例）で、ロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する抑制効果は、G1～G4血清型で100%（95%信頼区間：74.2, 100）、すべての血清型で100%（95%信頼区間：82.2, 100）であった。
      安全性については、すべての有害事象の評価を行った早産児（308例）において、本剤群とプラセボ群で安全性プロファイルは同様であった。また、発熱、嘔吐、下痢及び易刺激性の発現率は、本剤群とプラセボ群でおおむね類似していた。

3. 17.1.3 HIV感染乳児に対する安全性

   HIV感染乳児に対する本剤の安全性に関して十分な臨床データはない。また、HIV感染乳児に対する水平伝播に関する臨床データはない。

1. 17.2.1 腸重積症発症リスクに関する外国製造販売後調査及び疫学研究

   2つの米国の大規模製造販売後安全性調査（019試験及びVaccine Safety Datalink：VSDプロジェクト）において、本剤接種後7日間又は30日間に腸重積症のリスクの増加は認められなかった^4),5)。オーストラリアでの製造販売後調査において、1～3ヵ月齢の乳児で、本剤の初回接種後、主に7日間又は21日間に腸重積症の発症リスクの増加が報告されている⁶⁾。米国でSelf-Controlled Risk Interval（SCRI）デザインを用いて実施された疫学研究にて本剤接種後の腸重積症発症リスクが検討され、初回接種後22日から42日の期間に対し、初回接種後7日間又は21日間のリスク比（95%信頼区間）は、それぞれ9.1（2.2, 39）、4.2（1.1, 16）であった。また、初回接種後7日間又は21日間の10万接種あたりの腸重積症の発症は、それぞれ1.12例（95%信頼区間：0.33, 2.70）、1.54例（95%信頼区間：0.19, 3.22）の増加を認めた⁷⁾。

2. 17.2.2 本剤とDPT-IPVの同時接種試験

   生後6週以上11週未満の健康乳児に本剤と沈降精製百日せきジフテリア破傷風不活化ポリオ混合ワクチン（DPT-IPV）を同時接種した際の安全性及び免疫原性を交互接種と比較する製造販売後臨床試験を実施した。同時接種群では本剤とDPT-IPVを同時に3回接種した。交互接種群では本剤とDPT-IPVを、DPT-IPVは本剤接種後4週以上、本剤はDPT-IPV接種後2週以上の間隔をあけて交互に3回接種した。各規定来院後14日間において、同時接種群では乳児19.1%（18/94例）で副反応が認められた。主な副反応は下痢10.6%（10/94例）、発熱4.3%（4/94例）及び嘔吐3.2%（3/94例）であった。交互接種群では乳児45.8%（44/96例）で副反応が認められた。主な副反応は下痢30.2%（29/96例）、発熱6.3%（6/96例）及び嘔吐11.5%（11/96例）であった。同時接種群におけるDPT-IPV3回接種後4～6週時点の百日せき毒素（PT）、百日せき繊維状赤血球凝集素（FHA）、ジフテリア毒素、破傷風毒素及びポリオウイルス（セービン株：1型、2型、3型）の抗体陽性率はいずれも100%であり、交互接種群に対する非劣性が示された⁸⁾。

本剤は、乳児においてG1、G2、G3、G4及びP1A［8］ヒト血清型ロタウイルスの中和抗体を誘導するが、ロタウイルス胃腸炎に対して防御作用を示す免疫学的機序は明らかではない。