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劇薬
処方箋医薬品注)
本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
慢性期:通常、成人にはイマチニブとして1日1回400mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、1日1回600mgまで増量できる。移行期又は急性期:通常、成人にはイマチニブとして1日1回600mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、1日800mg(400mgを1日2回)まで増量できる。
通常、成人にはイマチニブとして1日1回400mgを食後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜減量する。
通常、成人にはイマチニブとして1日1回600mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜減量する。
肝機能検査値(ビリルビン、AST、ALT)の上昇が認められた場合は次表を参考に投与量を調節すること。,,
ビリルビン値/AST、ALT値
投与量調節
慢性骨髄性白血病(CML)、消化管間質腫瘍(GIST)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)
ビリルビン値>施設正常値上限の3倍又はAST、ALT値>施設正常値上限の5倍
1.ビリルビン値が1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。2.本剤を減量して治療を再開する。
好中球減少、血小板減少が認められた場合は次表を参考に投与量を調節すること。,
好中球数/血小板数
慢性期CML、GIST(初回用量400mg/日)
好中球数<1,000/mm3又は血小板数<50,000/mm3
1.好中球数1,500/mm3以上及び血小板数75,000/mm3以上に回復するまで休薬する。2.400mg/日で治療を再開する。3.再び好中球数が1,000/mm3を下回るか、又は血小板数が50,000/mm3を下回った場合は、1へ戻り、300mg/日で治療を再開する。
移行期CML、急性期CML又はPh+ALL(初回用量600mg/日)
注1) 好中球数<500/mm3又は血小板数<10,000/mm3
1.血球減少が白血病に関連しているか否かを確認(骨髄穿刺)する。2.白血病に関連しない場合は400mg/日に減量する。3.血球減少が2週間続く場合は更に300mg/日に減量する。4.白血病に関連しない血球減少が4週間続く場合は好中球数が1,000/mm3以上、及び血小板数が20,000/mm3以上に回復するまで休薬し、その後300mg/日で治療を再開する。
症状が悪化するおそれがある。
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,
代謝機能が低下しているため、本剤の体内濃度が上昇する可能性がある。また、肝障害が悪化するおそれがある。,,
妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与終了後一定期間は避妊するよう指導すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。外国においてヒトでの流産や奇形を有する児の出産が報告されている。また動物実験(妊娠ラット)では、ヒトでの最高臨床用量800mg/日にほぼ相当する(体表面積換算)100mg/kg/日を妊娠6~15日に投与することにより、着床後死亡率の増加及び胎児体重の低下等の初期胚発生への影響がみられ、更に外脳、脳瘤及び頭蓋骨欠損等が発現し催奇形性が認められたことが報告されている。,
授乳しないことが望ましい。ヒトでイマチニブ及びその活性代謝物が乳汁中に移行するとの報告がある。
小児等を対象にした臨床試験は実施していない。小児に投与した場合、成長遅延が報告されている。
減量するなど注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。外国臨床試験では、軽度、中等度の表在性浮腫の発現頻度は65歳以上の高齢者で若年者より高いとの成績が報告されている。
ロミタピド(ジャクスタピッド)
ロミタピドの血中濃度が著しく上昇するおそれがある。注2)
本剤のCYP3A4阻害作用により、ロミタピドの代謝が阻害されると考えられる。
L-アスパラギナーゼ
本剤との併用により肝障害の発現率が上昇したとの報告がある。
機序は不明であるが、共に肝障害の副作用を有する。
アゾール系抗真菌剤
エリスロマイシン
クラリスロマイシン
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。本剤とアゾール系抗真菌剤(ケトコナゾール)の併用により、本剤のCmax及びAUCはそれぞれ26%及び40%増加した。
これらの薬剤はCYP3A4活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
フェニトイン
デキサメタゾン
カルバマゼピン
リファンピシン
フェノバルビタール
セイヨウオトギリソウ(St.John's Wort, セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
本剤の血中濃度が低下する可能性がある。フェニトインを長期投与中の患者に本剤を投与した場合、フェニトインを服用していない患者と比べ本剤のAUCは約5分の1であった。リファンピシン投与中に本剤を併用投与した場合、単独投与時に比べ、本剤のCmax、AUCがそれぞれ54%及び74%低下した。
これらの薬剤等はCYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある。
シンバスタチン
シクロスポリン
ピモジド
トリアゾラム
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤
これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある。本剤とシンバスタチンの併用により、シンバスタチンのCmax及びAUCは平均でそれぞれ2及び3倍の増加を示した。また、この相互作用には大きな個体差がみられ、Cmax及びAUCにおける比(併用/単独)の個別値はそれぞれ0.54~17.6及び0.75~15.7(最小値~最大値)の範囲であった。
本剤のCYP3A4阻害作用によりCYP3A4基質薬物の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
ニロチニブ
本剤及びニロチニブの血中濃度が上昇することがある。本剤とニロチニブの併用により、本剤のAUCは18~39%、ニロチニブのAUCは18~40%上昇したとの報告がある。
ニロチニブがCYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害して本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤がCYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害してニロチニブの血中濃度を上昇させる可能性もある。
ワルファリン
本剤との併用によりプロトロンビン比が顕著に上昇したとの報告がある。抗凝固剤の投与が必要とされる場合は、ヘパリンの投与が望ましい。
本剤のCYP2C9阻害作用によりワルファリンの代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
アセトアミノフェン
本剤と高用量のアセトアミノフェン(3~3.5g/日)との併用により重篤な肝障害が発現したとの報告がある。
機序は不明であるが、両薬剤による肝毒性が増強される可能性がある。
グレープフルーツジュース
本剤の血中濃度が上昇することがある。本剤服用中は飲食を避けること。
発現機序の詳細は不明であるが、グレープフルーツジュースに含まれる成分がCYP3A4を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
汎血球減少(1%未満)、白血球減少(35%未満)、好中球減少(25%未満)、血小板減少、貧血(各30%未満)があらわれることがある。,
胃前庭部毛細血管拡張症による消化管出血では、明らかな下血や吐血等を認めずに、貧血が進行する場合もあるため留意すること。
特に、消化管間質腫瘍の患者では、腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし腫瘍出血、消化管穿孔、腹膜炎等があらわれることがある。下血、吐血、貧血、腹痛、腹部膨満感、嘔気、嘔吐等の初期症状に注意するなど観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、直ちに腹部CT検査等を実施して出血部位、穿孔所見の有無の確認を行うこと。
AST、ALT、ALP、ビリルビン上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。,,
急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、利尿剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。
肺炎(5%未満)、敗血症(1%未満)等の感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,,
急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(いずれも頻度不明)、多形紅斑、剥脱性皮膚炎(各1%未満)等の重篤な皮膚症状があらわれることがある。
胸痛等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
嘔気、嘔吐、腹痛、便秘等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがある。息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置(生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等)を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに、他の病因(胸水、肺水腫等)との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
注)発現頻度は使用成績調査を含む
5%以上
1~5%未満
1%未満
頻度不明
皮膚
発疹
紅斑、脱毛、湿疹、そう痒
角化症、頭皮痛、疣贅、口唇炎、口唇ヘルペス、蕁麻疹、帯状疱疹、爪の障害、色素沈着障害、皮膚乾燥、紫斑、皮膚色素脱失、光線過敏性反応
挫創、乾癬悪化、水疱性皮疹、血管浮腫、好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害(Sweet病)、苔癬様角化症、扁平苔癬、点状出血、斑状出血、手足症候群、偽性ポルフィリン症
精神神経系
-
頭痛
感覚減退、錯感覚、めまい、回転性めまい、末梢神経障害、うつ病、不安、片頭痛、記憶障害、不眠、頭重感、傾眠
リビドー減退、錯乱、痙攣発作、失神
眼
流涙増加
眼のそう痒感、結膜炎、結膜下出血、霧視、眼充血
網膜出血、眼刺激、眼乾燥、黄斑浮腫、乳頭浮腫、緑内障、硝子体出血
筋・骨格系
筋痙攣
関節痛、筋肉痛
骨痛、関節・筋のこわばり、筋痙直、腰痛、関節腫脹、筋力低下
坐骨神経痛、関節炎、投与中止に伴う筋骨格系疼痛
消化器
嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振
心窩部痛、腹部膨満、腹部不快感、腹痛、鼓腸放屁、味覚異常、口内炎
口渇、膵炎、消化管潰瘍、口腔アフタ、歯周炎、胃炎、血便、便秘、消化不良、胸やけ
逆流性食道炎、大腸炎、おくび、胃腸炎、食欲亢進、憩室炎、嚥下障害
肝臓
LDH、AST、ALT、ALP上昇
総ビリルビン上昇
LDH低下
呼吸器
咳嗽、急性上気道炎、鼻・咽頭炎、呼吸困難、咽喉頭痛、鼻出血
血液
リンパ球減少症、好酸球増多症
白血球増多
血小板増多
血管障害
血腫、舌血腫、潮紅、血圧上昇、血圧低下
末梢冷感
腎臓
BUN上昇、血清クレアチニン上昇
尿潜血、尿蛋白
腎臓痛、頻尿、尿沈渣異常、尿中ウロビリノーゲン増加
浮腫
表在性浮腫(眼窩周囲浮腫、顔面浮腫、眼瞼浮腫等)、下肢浮腫
全身浮腫
男性性器浮腫
生殖器
女性化乳房、月経過多
乳房腫大、乳頭痛、性的不能
臨床検査
血清カリウム低下、血清リン低下、血清アルブミン低下
血清カリウム上昇、血清ナトリウム低下、血清カルシウム低下、尿酸値上昇又は低下、血糖値上昇、CK上昇
フィブリノーゲン減少、CRP上昇、プロトロンビン時間の延長、血糖値低下、血清総蛋白低下、血中アミラーゼ上昇
ACTH上昇、TSH上昇、血清リン上昇、血清総蛋白上昇、プロトロンビン時間の短縮、 APTTの延長、フィブリノーゲン増加、FDP上昇、低マグネシウム血症
その他
けん怠感
発熱、疲労感、体重増加
発汗、体重減少、脱水、耳鳴、疼痛、脱力(感)、難聴、胸痛、動悸
頻脈、痛風、悪寒、寝汗
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
投与量
投与日
Cmax(μg/mL)
AUC0-24(μg・h/mL)
T1/2(h)
200mg(3例)
1日目
0.735±0.149
7.78±1.53
10.5±0.4
28日目
1.12±0.16
16.7±0.6
17.0±2.1
400mg(3例)
1.41±0.41
19.4±7.1
12.4±1.9
2.14±0.67
33.2±14.9
18.0±4.9
600mg(6例)※
2.05±0.65
31.1±11.1
14.3±3.1
3.94±2.52
66.1±40.8
18.2±3.4
[平均値±標準偏差]※:定常状態データは5例
Tmax(h)
400mg(9例)
2.51±1.00
3.23±1.91
34.7±13.6
15.5±1.9
29日目※
2.86±0.87
3.24±2.05
47.6±17.0
20.0±4.9
[平均値±標準偏差]※:n=8
イマチニブ錠100mg「EE」及びグリベック錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(イマチニブとして100mg)健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中イマチニブ濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5) 。
判定パラメータ
参考パラメータ
AUC0→48(ng・hr/mL)
Cmax(ng/mL)
Tmax(hr)
t1/2(hr)
イマチニブ錠100mg「EE」
5735.9±1421.9
452.2±114.5
2.9±0.6
10.6±1.7
グリベック錠100mg
5204.7±1147.4
412.2±82.1
2.9±0.7
9.9±1.3
(1錠投与, Mean±S.D., n=16)
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
カプセル剤400mgを健康成人に単回経口投与したときの生物学的利用率は98.3%であった6) 。
外国人の慢性骨髄性白血病患者に400mgを1日1回反復経口投与し、定常状態において高脂肪食と同時に服用した場合、空腹時服用と比較してCmax及びAUC0-24は減少したが、それぞれ15%及び7%の低下であり、臨床的に問題にならないと考えられた7),8) 。
イマチニブのヒト血漿蛋白への結合率はin vitro試験で約95%であり、主にアルブミン及びα1-酸性糖蛋白と結合し、リポ蛋白への結合はほとんどみられなかった9),10) 。
日本人の慢性骨髄性白血病患者にカプセル剤200、400及び600mgを1日1回反復経口投与したとき、主代謝物であるN-脱メチル体のAUC0-24値は未変化体の15~23%であった1) 。
外国人健康成人に14C-標識イマチニブ(200mg)を単回経口投与したとき、投与した放射能の80%が7日以内に排泄され、67%が糞中、13%が尿中に認められた。このうち未変化体は投与量の25%(20%は糞、5%は尿)であった11) 。
日本人の慢性骨髄性白血病患者にカプセル剤200、400及び600mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態における未変化体の尿中排泄率(投与後24時間)は4.3~7.9%であった1) 。
フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者(初発)を対象に実施されたイマチニブメシル酸塩錠を組入れた併用療法注3) における血液学的完全寛解率注4) は96.2%(77/80)で、1年時予測無イベント生存率は60.0±6.1%、1年時予測生存率は76.1±5.5%であった。49例は治療後に造血幹細胞移植を施行した12) 。
イマチニブメシル酸塩(Imatinib Mesilate)
4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamide monomethanesulfonate
C29H31N7O・CH4O3S
589.71
白色~淡黄色又はうすい褐色の粉末である。水に極めて溶けやすく、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)に溶けにくい。
224~226℃
20錠[10錠×2;PTP]120錠[10錠×12;PTP]
1) 日本人における薬物動態成績(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ3)
2) 外国人における薬物動態成績(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ3)
3) 日本人消化管間質腫瘍患者における薬物動態成績(グリベックカプセル:2003年7月17日承認、申請資料概要へ1.(1))
4) 国内における切除不能・転移性GIST患者に対する第II相臨床試験(グリベックカプセル:2003年7月17日承認、申請資料概要ト1.(2)1))
5) 社内資料:生物学的同等性試験
6) 生物学的利用率(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ3.(1)1))
7) ヒトにおける薬物動態(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、審査報告書)
8) 食事の影響(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ3.(1)2))
9) 血漿蛋白質との結合(蛋白結合率)(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ2.(2)4))
10) 血漿蛋白質との結合(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ2.(2)4))
11) 外国人における尿及び糞中累積排泄率(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要へ3.(5))
12) Yanada M., et al.:J. Clin. Oncol. 2006;24(3):460-466
13) チロシンキナーゼ活性、チロシンキナーゼ依存性細胞増殖及び細胞内シグナル伝達に対する作用(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要ホ2)
14) Druker B. J., et al.:Nat. Med. 1996;2(5):561-566
15) PDGF受容体及びc-Kitチロシンキナーゼを介した細胞内シグナル伝達に対する作用(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要ホ2)
16) 主代謝物のチロシンキナーゼ活性に対する作用(グリベックカプセル:2001年11月21日承認、申請資料概要ホ3.(2))
17) Heinrich M. C., et al.:Blood. 2000;96(3):925-932
18) Tuveson D. A., et al.:Oncogene. 2001;20(36):5054-5058
19) Carroll M., et al.:Blood. 1997;90(12):4947-4952
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21) le Coutre P., et al.:J. Natl. Cancer Inst. 1999;91(2):163-168
22) Fang G., et al.:Blood. 2000;96(6):2246-2253
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