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1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,

代謝機能が低下しているため、本剤の体内濃度が上昇する可能性がある。また、肝障害が悪化するおそれがある。,,

妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与終了後一定期間は避妊するよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。外国においてヒトでの流産や奇形を有する児の出産が報告されている。また動物実験（妊娠ラット）では、ヒトでの最高臨床用量800mg/日にほぼ相当する（体表面積換算）100mg/kg/日を妊娠6～15日に投与することにより、着床後死亡率の増加及び胎児体重の低下等の初期胚発生への影響がみられ、更に外脳、脳瘤及び頭蓋骨欠損等が発現し催奇形性が認められたことが報告されている。,

授乳しないことが望ましい。ヒトでイマチニブ及びその活性代謝物が乳汁中に移行するとの報告がある。

小児等を対象にした臨床試験は実施していない。小児に投与した場合、成長遅延が報告されている。

減量するなど注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。外国臨床試験では、軽度、中等度の表在性浮腫の発現頻度は65歳以上の高齢者で若年者より高いとの成績が報告されている。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   汎血球減少（1%未満）、白血球減少（35%未満）、好中球減少（25%未満）、血小板減少、貧血（各30%未満）があらわれることがある。,

2. 11.1.2 出血（脳出血、硬膜下出血）（いずれも頻度不明）

3. 11.1.3 消化管出血（1%未満）、胃前庭部毛細血管拡張症（Gastric antral vascular ectasia：GAVE）（頻度不明）

   胃前庭部毛細血管拡張症による消化管出血では、明らかな下血や吐血等を認めずに、貧血が進行する場合もあるため留意すること。

4. 11.1.4 消化管穿孔、腫瘍出血（各1%未満）

   特に、消化管間質腫瘍の患者では、腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし腫瘍出血、消化管穿孔、腹膜炎等があらわれることがある。下血、吐血、貧血、腹痛、腹部膨満感、嘔気、嘔吐等の初期症状に注意するなど観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、直ちに腹部CT検査等を実施して出血部位、穿孔所見の有無の確認を行うこと。

5. 11.1.5 肝機能障害（10%未満）、黄疸（1%未満）、肝不全（頻度不明）

   AST、ALT、ALP、ビリルビン上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。,,

6. 11.1.6 重篤な体液貯留（胸水、腹水：各5%未満、肺水腫、心膜滲出液、うっ血性心不全：各1%未満、心タンポナーデ：頻度不明）

   急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、利尿剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 感染症

   肺炎（5%未満）、敗血症（1%未満）等の感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,,

8. 11.1.8 重篤な腎障害（5%未満）

   急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 間質性肺炎（5%未満）、肺線維症（頻度不明）
10. 11.1.10 重篤な皮膚症状

    中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）、多形紅斑、剥脱性皮膚炎（各1%未満）等の重篤な皮膚症状があらわれることがある。

11. 11.1.11 ショック、アナフィラキシー（1%未満）
12. 11.1.12 心膜炎（頻度不明）

    胸痛等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 脳浮腫、頭蓋内圧上昇（いずれも頻度不明）
14. 11.1.14 麻痺性イレウス（頻度不明）

    嘔気、嘔吐、腹痛、便秘等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

15. 11.1.15 血栓症、塞栓症（いずれも頻度不明）

    深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがある。息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

16. 11.1.16 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

17. 11.1.17 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

    異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

18. 11.1.18 肺高血圧症（頻度不明）

    呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。

注）発現頻度は使用成績調査を含む

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤との関連性は明確ではないが、海外からの報告で本剤投与中に骨壊死が発現したとの報告がある。
2. 15.1.2 海外からの報告で、レボチロキシン補充療法を受けている甲状腺摘出患者において、本剤投与中に甲状腺機能低下症があらわれたとの報告がある。

1. 15.2.1 過量投与に関して、ラットを用いた2週間反復経口投与試験では、臨床用量800mgの約2.5倍（体表面積換算）に相当する1,200mg/m²/日（200mg/kg/日）の14日間投与により、死亡は認められていない。約7.5倍の用量である3,600mg/m²/日（600mg/kg/日）では、投与7～10日に一般状態の悪化及び死亡が認められ、病理組織学的検査において広範な組織に変性病変が観察されている。
2. 15.2.2 ラットを用いた2週間反復経口投与試験の200mg/kg/日以上の群及びイヌを用いた2週間反復経口投与試験の30mg/kg/日以上の群で、胸腺・リンパ節等のリンパ系組織において萎縮、リンパ球崩壊もしくはリンパ球枯渇がみられ、サルを用いた39週間反復経口投与試験の15mg/kg/日以上の群でマラリア感染の悪化が認められたとの報告がある。
3. 15.2.3 イヌを用いた13週間反復経口投与試験の30mg/kg/日以上の群で精子形成の低下がみられ、ラットを用いた受胎能及び初期胚発生への影響に関する試験では、交配前70日間の投与により60mg/kg/日群において、精巣重量、精巣上体重量及び運動精子率の低下が認められたとの報告がある。
4. 15.2.4 ラットを用いた2年間のがん原性試験で、腎臓の腺腫/腺癌・尿路（腎盂、膀胱及び尿道）の乳頭腫・小腸の腺癌・上皮小体の腺腫・副腎の良性及び悪性の髄質腫瘍・前胃の乳頭腫/扁平上皮癌・陰核腺の乳頭腫・包皮腺の扁平上皮癌（60mg/kg/日投与）、包皮腺の乳頭腫（30及び60mg/kg/日投与）の発現頻度の増加がみられたとの報告がある。また、非腫瘍性病変として、心臓の肥大及び拡張の発現頻度の増加がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 反復投与
   1. (1) カプセル剤200、400及び600mgを日本人の慢性骨髄性白血病患者（慢性期）に1日1回28日間反復経口投与したとき、投与7日目には定常状態に達し、Cmax及びAUC_0-24は初回投与の1.1～2.7倍となった。投与1日目及び28日目（定常状態）のいずれにおいてもCmax及びAUC_0-24は投与量に比例し、体内動態は線形であった¹⁾ 。

      日本人の慢性骨髄性白血病患者（慢性期）に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	投与日	Cmax （μg/mL）	AUC0-24 （μg・h/mL）	T1/2 （h）
      200mg （3例）	1日目	0.735±0.149	7.78±1.53	10.5±0.4
      	28日目	1.12±0.16	16.7±0.6	17.0±2.1
      400mg （3例）	1日目	1.41±0.41	19.4±7.1	12.4±1.9
      	28日目	2.14±0.67	33.2±14.9	18.0±4.9
      600mg （6例）※	1日目	2.05±0.65	31.1±11.1	14.3±3.1
      	28日目	3.94±2.52	66.1±40.8	18.2±3.4
      ［平均値±標準偏差］ ※：定常状態データは5例

   2. (2) 外国人の慢性骨髄性白血病患者にカプセル剤25～1,000mgを1日1回あるいは1日2回に分けて反復経口投与したとき、血中イマチニブ濃度は投与7日目には定常状態に達し、初回投与及び定常状態でのAUCはいずれも投与量に比例し、体内動態は線形であった。
      200、400及び600mgの1日1回反復経口投与において、薬物動態パラメータ値は日本人での成績と同等であった（慢性骨髄性白血病に対する承認最大用量は慢性期で1日600mg、移行期又は急性期で1日800mgである）²⁾ 。
   3. (3) カプセル剤400mgを日本人の切除不能又は転移性のKIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍患者に1日1回29日間反復経口投与した（初回投与後2日目及び3日目は休薬）。Cmax及びAUC_0-24は初回投与に比べ反復投与後で0.7～2.6倍であった^3),4) 。

      日本人の消化管間質腫瘍患者に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
      （初回投与後2日目及び3日目は休薬、Day29は8例）

      投与量	投与日	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	AUC0-24 （μg・h/mL）	T1/2 （h）
      400mg （9例）	1日目	2.51±1.00	3.23±1.91	34.7±13.6	15.5±1.9
      	29日目※	2.86±0.87	3.24±2.05	47.6±17.0	20.0±4.9
      ［平均値±標準偏差］ ※：n=8

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   イマチニブ錠100mg「EE」及びグリベック錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イマチニブとして100mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中イマチニブ濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾ 。

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   イマチニブ錠 100mg「EE」	5735.9±1421.9	452.2±114.5	2.9±0.6	10.6±1.7
   グリベック錠 100mg	5204.7±1147.4	412.2±82.1	2.9±0.7	9.9±1.3
   （1錠投与, Mean±S.D., n=16）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 単回投与

   カプセル剤400mgを健康成人に単回経口投与したときの生物学的利用率は98.3%であった⁶⁾ 。

2. 16.2.2 反復投与

   外国人の慢性骨髄性白血病患者に400mgを1日1回反復経口投与し、定常状態において高脂肪食と同時に服用した場合、空腹時服用と比較してCmax及びAUC_0-24は減少したが、それぞれ15%及び7%の低下であり、臨床的に問題にならないと考えられた^7),8) 。

イマチニブのヒト血漿蛋白への結合率はin vitro試験で約95%であり、主にアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白と結合し、リポ蛋白への結合はほとんどみられなかった^9),10) 。

日本人の慢性骨髄性白血病患者にカプセル剤200、400及び600mgを1日1回反復経口投与したとき、主代謝物であるN-脱メチル体のAUC_0-24値は未変化体の15～23%であった¹⁾ 。

1. 16.5.1 単回投与

   外国人健康成人に¹⁴C-標識イマチニブ（200mg）を単回経口投与したとき、投与した放射能の80%が7日以内に排泄され、67%が糞中、13%が尿中に認められた。このうち未変化体は投与量の25%（20%は糞、5%は尿）であった¹¹⁾ 。

2. 16.5.2 反復投与

   日本人の慢性骨髄性白血病患者にカプセル剤200、400及び600mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態における未変化体の尿中排泄率（投与後24時間）は4.3～7.9%であった¹⁾ 。

• 〈フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉
  1. 17.1.1 国内における併用療法による臨床研究

     フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者（初発）を対象に実施されたイマチニブメシル酸塩錠を組入れた併用療法^注3) における血液学的完全寛解率^注4) は96.2%（77/80）で、1年時予測無イベント生存率は60.0±6.1%、1年時予測生存率は76.1±5.5%であった。49例は治療後に造血幹細胞移植を施行した¹²⁾ 。

     注3) 併用レジメン（^※60歳以上の症例に対する減量事項）
     寛解導入療法：シクロホスファミド1,200mg/m²（^※800mg/m²）をday1に3時間かけて点滴静注する。ダウノルビシン60mg/m²（^※30mg/m²）をday1、2、3に1時間かけて点滴静注する。ビンクリスチン（VCR）1.3mg/m²（最大2mg）をday1、8、15、22に静注する。プレドニゾロン（PSL）60mg/m²をday1からday21（^※day7）まで経口投与する。イマチニブ600mgをday8からday63まで経口投与する。day29にメトトレキサート（MTX）15mg、シタラビン（Ara-C）40mg、デキサメタゾン（DEX）4mgを髄注する。
     地固め療法：C1：MTX1g/m²の24時間持続静注をday1に実施する。Ara-C2g/m²（^※1g/m²）を12時間ごとに4回、day2、3に静注する。メチルプレドニゾロン50mgを1日2回、day1、2、3に静注する。day1にMTX15mg、Ara-C40mg、DEX4mgを髄注する。C2：イマチニブ600mgをday1からday28まで経口投与する。day1にMTX15mg、Ara-C40mg、DEX4mgを髄注する。（C1/C2を1サイクルとして4サイクル繰り返す。）
     維持療法：1）イマチニブ600mgをday1からday28まで経口投与する。2）VCR 1.3mg/m²（最大2mg）をday1に静注する。3）PSL60mg/m²をday1からday5まで経口投与する。1）、2）、3）を1セットとして寛解到達後2年間継続する。
     注4) 血液学的完全寛解 Complete hematologic response（CHR）：効果の持続期間を問わない。
     好中球≧1.5×10⁹/L、血小板≧100×10⁹/L、血中の芽球0、骨髄中の芽球<5%、髄外所見なし

1. 18.1.1 イマチニブはチロシンキナーゼ活性阻害剤であり、in vitro試験において、Bcr-Abl、v-Abl、c-Ablチロシンキナーゼ活性を阻害する。更に、血小板由来成長因子（PDGF）受容体及びSCF受容体であるKITのチロシンキナーゼ活性を阻害し、PDGFやSCFが介する細胞内シグナル伝達を阻害する^13),14),15) 。N-脱メチル体代謝物は、in vitro試験において、c-Abl、PDGF受容体及びKITチロシンキナーゼ活性を、未変化体とほぼ同程度に阻害する¹⁶⁾ 。
2. 18.1.2 イマチニブはSCF刺激によるKITチロシンキナーゼの活性化及びGIST患者由来細胞において亢進されたKITチロシンキナーゼ活性をそれぞれ阻害した^17),18) 。

1. 18.2.1 イマチニブは、bcr-abl遺伝子導入細胞及びbcr-abl遺伝子発現がみられる慢性骨髄性白血病（CML）又は急性リンパ性白血病（ALL）由来細胞の増殖を抑制した。また、in vitro試験においてbcr-abl遺伝子陽性細胞に対しアポトーシス誘導作用を示し、CML及びALL患者の末梢血及び骨髄サンプルを用いたコロニー形成試験では、bcr-abl遺伝子発現コロニーの形成を選択的に阻害した^{13),14),19),20),21),22),23),24),25),26)} 。
2. 18.2.2 イマチニブは、bcr-abl遺伝子陽性細胞を移植した担癌マウスにおいて、腫瘍の形成又は増大を抑制した¹⁴⁾ 。
3. 18.2.3 イマチニブは、KITチロシンキナーゼが介する細胞増殖を抑制し、消化管間質腫瘍（GIST）患者由来細胞の細胞増殖を抑制した。また、イマチニブにより幹細胞因子（SCF）依存性抗アポトーシス作用は阻害され、GIST細胞におけるアポトーシス細胞数は増加した^17),18) 。