医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 皮質下部の脳障害（脳炎、脳腫瘍、頭部外傷後遺症等）の疑いがある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。高熱反応があらわれるおそれがあるので、このような場合には全身を氷で冷やすか、又は解熱剤を投与するなど適切な処置を行うこと。

2. 9.1.2 血液障害のある患者

   血液障害を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 褐色細胞腫又はパラガングリオーマ、動脈硬化症あるいは心疾患の疑いのある患者

   類似化合物であるフェノチアジン系化合物では血圧の急速な変動がみられることがある。

4. 9.1.4 重症喘息、肺気腫、呼吸器感染症等の患者

   類似化合物であるフェノチアジン系化合物では呼吸抑制があらわれることがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者及び過去にロボトミーや電撃療法をうけた患者

   痙攣閾値を低下させることがある。

6. 9.1.6 高温環境にある患者

   高熱反応があらわれることがある。

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群（Syndrome malin）が起こりやすい。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

肝機能障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験で新生仔死亡率の増加が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状（新生児薬物離脱症候群）や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。錐体外路症状等の副作用が起こりやすい。

1. 11.1.1 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1%未満）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
   なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

2. 11.1.2 心電図異常（0.1～5%未満）
3. 11.1.3 麻痺性イレウス（0.1%未満）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は、本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意すること。

4. 11.1.4 痙攣発作（0.1～5%未満）
5. 11.1.5 無顆粒球症、白血球減少（各0.1%未満）
6. 11.1.6 肺塞栓症、深部静脈血栓症（各0.1%未満）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 遅発性ジスキネジア（頻度不明）

   長期投与により、ときに口周部等に不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

8. 11.1.8 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 *外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   統合失調症患者5例にゾテピンを100mg経口投与した場合、その消化管からの吸収は良好であり、血清中濃度は投与1～4時間後にピーク（0.03～0.24μg/mL、平均0.129μg/mL）に達する。その後徐々に減少し、投与24時間後には最高血清中濃度のおよそ1/10となり、ヒトでの血清からのゾテピンの消失半減期は約8時間であった¹⁾。各々の血清中濃度は下図のとおりである。

   

2. 16.1.2 反復投与

   統合失調症患者に連続投与した場合、投与量が多くとも血清中濃度が高いとはいえず、個人差がみられる。また、投与1週間以内に血清中濃度は定常状態に達すると考えられる²⁾。

1. 16.3.1 気分障害患者に1日100mg投与したとき母乳中への移行が認められている³⁾。
2. 16.3.2 ¹⁴C標識ゾテピンのin vitroでの蛋白結合率は高く、ヒト血清アルブミンとの結合率は約97%である⁴⁾。

本剤の主な代謝酵素はCYP3A4である⁵⁾。

統合失調症患者にゾテピンを経口投与後、0～24時間の尿への未変化体の排泄率は投与量の0.03～0.07%で、大部分が代謝物であった¹⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   統合失調症666例を対象にした一般臨床試験（27試験）の概略は、以下のとおりである。

   	著明改善	中等度改善	軽度改善	不変	悪化	計
   単独投与群	92 （22.1）	82 （41.7）	81 （61.2）	130	32 ［7.7］	417
   併用投与群	12 （4.8）	41 （21.3）	83 （54.6）	81	32 ［12.9］	249
   計	104 （15.6）	123 （34.1）	164 （58.7）	211	64 ［9.6］	666
   （累積%）［%］

   試験においては、ロドピン1日10～750mg（平均132.4mg）から投与が開始され、最高30～800mg（平均221.1mg）まで漸増するか、初回量が維持され、1～1,118日間（平均204.6日）主として1日3回毎食後分割して投与された⁶⁾。なお、本剤投与前にどの薬剤にも反応しなかった、いわゆる難治症例の20%に中等度以上の改善が認められた。また、二重盲検試験によって、本剤の有用性が認められている。

脳内モノアミンに対する作用として、ドパミン受容体やセロトニン受容体の遮断作用、ドパミン代謝回転亢進作用及びカテコールアミンの神経終末部への取り込み抑制作用等を示す。

1. 18.2.1 ゾテピンは中枢神経系のドパミン受容体を遮断することにより、ラットのアポモルフィン又はメタンフェタミンによる強制咀嚼行動及び回転運動、イヌでのアポモルフィンによる嘔吐を抑制する。また、ラット脳のドパミンの代謝回転を亢進させる⁷⁾。
2. 18.2.2 ゾテピンはマウスの自発運動、回転棒上での平衡保持、ラットの徘徊運動や立ち上り運動（open field test）、条件回避反応、嗅球摘除ラットでのmuricide行動等を抑制し、この作用はクロルプロマジンと同程度である。しかし、マウスでのバルビツレート睡眠に対する増強作用はクロルプロマジンより弱い^7),8)。
3. 18.2.3 ゾテピンのラットでのカタレプシー惹起作用はペルフェナジン、ハロペリドール、チオチキセンより弱い⁷⁾。

ゾテピンは中枢性のセロトニン受容体に対して強い遮断作用を有し、幻覚剤のLSD（ウサギ）^9),10)、メスカリン、DOM（ラット）¹¹⁾並びにセロトニン作動性薬物のフェンフルラミン（ラット）¹²⁾、MK-212（ウサギ）^9),10)、キパジン（ラット）¹³⁾、5HTP（マウス）¹²⁾等の各種作用に対する抑制は多くの場合クロルプロマジン、ハロペリドール、シプロヘプタジンよりも強い。

ゾテピンはノルアドレナリン、ドパミン及びセロトニンの神経終末部への取り込みを抑制する（ラット）⁸⁾。