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1. 9.1.1 アルコール多量常飲者

   肝障害があらわれやすくなる。,

   （注）本剤は小児用解熱鎮痛剤である。

2. 9.1.2 絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者

   肝障害があらわれやすくなる。

3. 9.1.3 *消化性潰瘍又はその既往歴のある患者

   症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

4. 9.1.4 *血液の異常又はその既往歴のある患者

   症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

5. 9.1.5 出血傾向のある患者

   血小板機能異常が起こることがある。

6. 9.1.6 *心機能異常のある患者

   症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。

7. 9.1.7 *気管支喘息のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 *アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者

   アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある。,

9. 9.1.9 感染症を合併している患者

   必要に応じて適切な抗菌剤を併用し、観察を十分に行い慎重に投与すること。感染症を不顕性化するおそれがある。

10. 9.1.10 合併症のある患者

    本剤投与後、過度の体温下降を起こす頻度が高い。また、本剤の高用量投与により副作用として腹痛・下痢がみられることがあり、上気道炎等に伴う消化器症状と区別できないおそれがある。

1. 9.2.1 *腎障害又はその既往歴のある患者

   投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること。症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。重篤な転帰をとるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   肝障害が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、次のリスクを考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• 妊娠後期の女性への投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。
• 妊娠後期のラットに投与した実験で、弱い胎仔の動脈管収縮が報告されている¹⁾。

（注）本剤は小児用解熱鎮痛剤である。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

（注）本剤は小児用解熱鎮痛剤である。

1. 9.7.1 副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児及び3ヵ月未満の乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に特に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。副作用があらわれやすい。

（注）本剤は小児用解熱鎮痛剤である。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 喘息発作の誘発（頻度不明）

   ,

4. 11.1.4 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,,,,,

5. 11.1.5 顆粒球減少症（頻度不明）

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性腎炎、急性腎障害（いずれも頻度不明）

8. 11.1.8 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

1. 15.1.1 類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。
2. 15.1.2 腎盂及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年）していた人が多いとの報告がある。
3. 15.1.3 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 15.2.1 類似化合物（フェナセチン）を長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   クロスオーバー法により、健康成人男性に、カロナールシロップ2% 25mLと標準製剤（細粒剤20%）2.5g（アセトアミノフェンとして500mg）をそれぞれ空腹時単回経口投与して血漿中アセトアミフェン濃度を測定した。その結果、標準製剤に比べてTmaxに差がみられ、吸収がやや遅れる傾向が認められたが、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax、t_1/2）については生物学的同等性が確認された²⁾。

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-12 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   カロナールシロップ2%（シロップ剤2%、25mL）	24.91±3.89	9.0±1.9	0.59±0.16	2.58±0.40
   標準製剤 （細粒剤20%、2.5g）	26.79±6.86	10.5±4.5	0.39±0.13	2.56±0.37
   （Mean±S.D., n=14）

   

2. 16.1.2 小児患者における検討

   発熱小児にアセトアミノフェンとして体重1kgあたり10mg及び15mg投与したところ、投与後1時間目の血漿中濃度はそれぞれ8.06±2.79μg/mL（6例）及び9.61±3.59μg/mL（5例）を示し、以降以下のように徐々に消失した^3),4),5)。

   

   血漿中アセトアミノフェン濃度測定データより血漿中濃度推移をシミュレーションにより図示。

3. 16.1.3 幼若ラットにおける血漿中濃度

   哺乳、離乳期として3、7日齢、成熟期として49日齢のラットに、カロナールシロップ10mg/kg、50mg/kg、100mg/kgを投与し、血漿中アセトアミノフェン濃度を測定した。その結果、Cmax、AUCは成熟ラットに比べ幼若ラットで高値を示したが、その差は投与量の増加に伴い減少する傾向がみられた。Tmaxについては、幼若ラットおよび成熟ラットともに投与量の増加に伴い遅延がみられ、特に幼若ラットでは顕著であった⁶⁾。

代謝物は主に尿中に排泄される。健康成人男性14例にアセトアミノフェン500mgを経口単回投与した結果、投与量の約80%が投与開始24時間後までに尿中に排泄された²⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝硬変患者は健康成人に比べてAUC値は高く、クリアランスは低く、また半減期は長かった⁷⁾（外国人データ）。

• 〈小児科領域における解熱〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験
     1. (1) 38.0℃以上の発熱を認めた小児7例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、全例有効以上と判定された。副作用は認めなかった⁴⁾。
     2. (2) 38.0℃以上の発熱を認めた小児7例に対し、カロナールシロップ10mg/kg又は15mg/kgを頓用投与した。10mg/kg投与群（3例）と15mg/kg投与群（4例）ともに、全例有効以上と判定された。副作用は認めなかった⁵⁾。
     3. (3) 38.0℃以上の発熱を認めた小児21例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、有効率（有効以上）は76.2%（16/21）であった。副作用は1例に体温下降（35.3℃）を認めた⁸⁾。
     4. (4) 38.0℃以上の発熱を認めた小児31例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、有効率（有効以上）は90.3%（28/31）であった。副作用は1例に軽度のLDH上昇を認めた⁹⁾。
     5. (5) 38.0℃以上の発熱を認めた小児24例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、有効率（有効以上）は87.5%（21/24）であった。副作用は認めなかった¹⁰⁾。
     6. (6) 38.0℃以上の発熱を認めた小児16例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、有効率（有効以上）は93.8%（15/16）であった。1例で服薬後2時間に35.4℃を示し、概括安全度にやや問題があると判定された¹¹⁾。
     7. (7) 38.0℃以上の発熱を認めた小児9例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、全例有効以上と判定された。副作用は1例に軽度の腹痛を伴う下痢を認めた¹²⁾。
     8. (8) 38.0℃以上の発熱を認めた小児6例に対し、カロナールシロップ10mg/kgを頓用投与し、全例有効以上と判定された。副作用は認めなかった¹³⁾。

アセトアミノフェンの作用の正確な部位や機序は完全には解明されていないが、作用機序としては、中枢神経系に作用し、プロスタグランジン合成、カンナビノイド受容体系又はセロトニン作動系などに影響を及ぼすと考えられている¹⁴⁾。