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1. 9.1.1 感染症のある患者

   感染症が悪化する可能性がある。,

2. 9.1.2 関節リウマチに間質性肺炎を合併している患者

   間質性肺炎が悪化する可能性がある。

3. 9.1.3 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。

4. 9.1.4 *C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者

   C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。

腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎児毒性が報告されている¹⁾。ヒトで胎盤を通過することが報告されている²⁾。妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある^3),4)。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

特に2歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い。骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、重症筋無力症、関節リウマチ、ループス腎炎、潰瘍性大腸炎及び多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 急性腎障害（0.1～5%未満）、ネフローゼ症候群（0.1%未満）

     ,,

  2. 11.1.2 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各0.1～5%未満）

     心筋障害（ST-T変化、心機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等）、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある。

  3. 11.1.3 中枢神経系障害（0.1～5%未満）

     可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。

  4. 11.1.4 脳血管障害（0.1～5%未満）

     脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うこと。

  5. 11.1.5 *血栓性微小血管障害（0.1～5%未満）

     溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。

  6. 11.1.6 汎血球減少症、血小板減少性紫斑病（各0.1～5%未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）
  7. 11.1.7 イレウス（0.1～5%未満）
  8. 11.1.8 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）(頻度不明)
  9. 11.1.9 呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各0.1～5%未満）
  10. 11.1.10 感染症（15%以上）

      細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと。,,

  11. 11.1.11 進行性多巣性白質脳症（PML）(頻度不明)

      本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  12. 11.1.12 BKウイルス腎症（頻度不明）
  13. 11.1.13 リンパ腫等の悪性腫瘍（0.1～5%未満）

      Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に抗リンパ球抗体の併用例において、発現の可能性が高い。また、過度の免疫抑制により、悪性腫瘍発現の可能性が高まることがある。,

  14. 11.1.14 膵炎（0.1～5%未満）

  15. 11.1.15 糖尿病及び糖尿病の悪化（0.1～5%未満）、高血糖（15%以上）

  16. 11.1.16 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

      AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

• 〈重症筋無力症〉
  1. 11.1.17 クリーゼ（頻度不明）

     症状があらわれた場合には、人工呼吸等を行うこと。

• 〈関節リウマチ〉
  1. 11.1.18 間質性肺炎（頻度不明）

     発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状が認められた場合には、本剤の投与を中止するとともに、速やかに胸部レントゲン検査、胸部CT検査及び血液検査等を実施し、感染症との鑑別診断を考慮に入れて、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。
• 〈関節リウマチ〉
  1. 15.1.2 本剤とメトトレキサート、他の抗リウマチ薬あるいは抗TNFα製剤を併用した際の有効性及び安全性は確立していない。
  2. 15.1.3 人工関節置換術等の手術時における本剤の安全性は確立していない。
• 〈ループス腎炎〉
  1. 15.1.4 承認時までの臨床試験において、28週投与によりクレアチニンクリアランスの低下がみられている。なお、市販後の調査（1355例）において、5年観察終了時のクレアチニン上昇の発現率は2.9%であった。

1. 15.2.1 ラット（1.0～3.0mg/kg、皮下投与）で、精子数の減少及び精子運動能の低下が、また高用量群では繁殖能の軽度低下が認められた。

1. 16.1.1 腎移植

   承認時までの臨床試験において、成人腎移植患者9例にタクロリムスカプセル0.16mg/kgを経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった⁸⁾。

   Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	トラフ値※ （ng/mL）	F※※ （%）
   4.2±2.9	44±45	274±198	16±12	20±17.8
   （平均±S.D.） 　※12時間後血中濃度 ※※生体内利用率

2. 16.1.2 肝移植

   小児肝移植患者（平均年齢5.3歳）においては、成人に比べ体重換算で2.7～4.4倍の経口投与量で同程度の血清中濃度が得られた（外国人でのタクロリムスカプセル投与時のデータ）⁹⁾。

3. 16.1.3 小腸移植

   小児小腸移植患者（平均年齢2.9歳）においては、成人に比べ体重換算で1.3～2.5倍の経口投与量で同程度の血漿中濃度が得られた（外国人でのタクロリムスカプセル投与時のデータ）¹⁰⁾。

4. 16.1.4 関節リウマチ

   成人関節リウマチ患者12例にタクロリムスカプセル3mgを経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）¹¹⁾。

   Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0‒∞ （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）	F※ （%）
   1.3±0.58	19.64±6.32	192.88±86.42	34.89±8.69	25.1±14.4
   （平均±S.D.） ※生体内利用率

   また、国内の成人関節リウマチ患者にタクロリムスカプセル1.5及び3mgを経口投与したときの血中濃度は用量の増加に伴い増加した^12),13)。
   なお、国内の成人関節リウマチ患者での臨床試験において血中濃度を測定した326例中、タクロリムス投与8～16時間後の平均血中濃度が10ng/mL以上を示した患者は8例のみであった。クレアチニン上昇等の副作用は血中濃度が高い場合に多く認められる傾向にあった¹⁴⁾。

5. 16.1.5 ループス腎炎

   成人ループス腎炎患者25例にタクロリムスカプセル3mgを経口投与したときの投与8～16時間後の平均血中濃度は4.35ng/mL（1.70～7.30ng/mL）であった¹⁵⁾。

6. 16.1.6 潰瘍性大腸炎

   成人潰瘍性大腸炎患者8例にタクロリムスカプセル0.05mg/kgを経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった¹⁶⁾。

   Tmax（hr）	Cmax（ng/mL）	AUC0-12（ng・hr/mL）
   2.4±1.4	22±13	136±105
   （平均±S.D.）

7. 16.1.7 多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎

   成人多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎患者25例にタクロリムスカプセルを1日2回経口投与したときの平均血中トラフ濃度は6.55ng/mL（2.52～11.40ng/mL）であった。その時の平均投与量は0.0721mg/kg/日（0.030～0.156mg/kg/日）であった。なお、平均血中トラフ濃度が10ng/mL以上を示した患者は3例であった¹⁷⁾。

8. 16.1.8 タクロリムスカプセルとタクロリムス顆粒の比較

   成人腎移植患者9例にタクロリムスカプセル及びタクロリムス顆粒を同用量投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった¹⁸⁾。,

   症例 番号	投与量 （mg/回）	カプセル		顆粒		比（顆粒/カプセル）
   		Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax	AUC0-12
   1 2 3 4 6 7 8 9 10	2 1 3 1 1 2 1 1 3	10 10 27 14 9.9 13 6.2 4.1 20	42.7 70.2 165.4 105.6 61.5 92.0 36.7 32.6 230.8	18 9.3 23 7.2 14 13 6.8 3.8 42	94.4 68.6 113.3 41.8 69.2 103.8 27.6 34.1 320.0	1.80 0.93 0.85 0.51 1.41 1.00 1.10 0.93 2.10	2.21 0.98 0.69 0.40 1.13 1.13 0.75 1.05 1.39
   平均値±S.D.	―	―	―	―	―	1.18 ±0.50	1.08 ±0.51

9. 16.1.9 生物学的同等性試験
   • 〈タクロリムス錠0.5mg「あゆみ」〉

     タクロリムス錠0.5mg「あゆみ」1錠とプログラフカプセル0.5mg1カプセル（タクロリムスとして0.5mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して全血中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁹⁾。

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-72 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     タクロリムス錠0.5mg「あゆみ」	24.39±13.29	2.865±1.280	1.48±0.57	32.95±6.65
     プログラフカプセル0.5mg	25.30±13.50	3.196±1.356	1.45±0.38	31.95±7.19
     （Mean±S.D.,n＝48）

     全血中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈タクロリムス錠1mg「あゆみ」〉

     タクロリムス錠1mg「あゆみ」1錠とプログラフカプセル1mg1カプセル（タクロリムスとして1mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して全血中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁹⁾。

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-72 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     タクロリムス錠 1mg「あゆみ」	50.4±25.9	6.299±2.728	1.46±0.50	30.62±3.35
     プログラフカプセル1mg	48.3±23.1	5.760±2.296	1.67±0.47	30.66±3.24
     （Mean±S.D.,n＝48）

     全血中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 健康成人にて食事によるタクロリムス薬物動態パラメータへの影響を検討したところ、食直後及び食後1.5時間に経口投与した場合は空腹時に比べ有意にCmax及びAUCの低下がみられ、Tmaxは延長した（外国人データ）²⁰⁾。
2. 16.2.2 成人潰瘍性大腸炎患者におけるトラフ濃度を用いた母集団薬物動態解析から、タクロリムスを食後投与時の経口吸収性は、平均的に絶食下服薬時の62％と推定された²¹⁾。

1. 16.3.1 タクロリムスの血漿蛋白結合率は98.8％以上であった²²⁾。
2. 16.3.2 肝移植後の授乳婦6例にてタクロリムスの乳汁中移行を検討したところ、平均血漿中濃度の約半分の移行が認められた（外国人データ）⁴⁾。
3. 16.3.3 ラットに¹⁴C標識タクロリムス0.32mg/kgを静注したところ、5分後には放射能はほとんどの組織に移行し、特に副腎、肺、心臓、甲状腺に高かった。移行した放射能は血中濃度の低下とともに消失した。なお、大脳、小脳へは低濃度の移行が認められ、放射能の消失は遅かった²³⁾。

1. 16.4.1 *タクロリムスは主として薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5で代謝される²⁴⁾。
2. 16.4.2 肝移植患者での血中、尿中及び胆汁中代謝物は主として脱メチル体及び水酸化体であった（外国人データ）²⁵⁾。

代謝物の大部分は胆汁中に排泄され、未変化体の尿中排泄率は1％以下であった（外国人データ）。なお、タクロリムスの血中濃度は腎機能あるいは透析による影響を受けない²⁶⁾。

タクロリムスは主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、CYP3A4で代謝される他の薬物との併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬物との併用によりタクロリムスの血中濃度が低下する可能性がある。一方、タクロリムスがCYP3A4での代謝を阻害することにより、CYP3A4で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある²⁷⁾。また、タクロリムスの血漿蛋白結合率は98.8％以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある^22),28)。

• 〈タクロリムス錠1.5mg「あゆみ」〉

  タクロリムス錠1.5mg「あゆみ」は、タクロリムス錠0.5mg「あゆみ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた¹⁹⁾。

• 〈タクロリムス錠2mg「あゆみ」、タクロリムス錠3mg「あゆみ」〉

  タクロリムス錠2mg「あゆみ」及びタクロリムス錠3mg「あゆみ」は、タクロリムス錠1mg「あゆみ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた^19),29)。

• 〈移植領域〉
  1. 17.1.1 腎移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 国内前期第Ⅱ相試験（35例）、国内後期第Ⅱ相試験（69例）、国内第Ⅲ相比較試験（82例）

        承認時までの臨床試験（1990～1994年）において、腎移植後の一次治療効果は、186例で検討され、1年累積生存率及び1年累積生着率はそれぞれ97.3%及び93.0%であった。拒絶反応は74/186例（39.8%）で延べ101回みられた^{8),30),31),32)}。

     2. (2) 国内第Ⅲ相試験

        救済的治療試験では既存薬による継続治療が困難な症例104例にタクロリムス（注射液・カプセル）が投与され、55例（52.9％）で「有効」以上の成績が得られた³³⁾。
        タクロリムス顆粒を17例に12週間投与して検討した結果（1996～1998年）、生着率は94.1％（16/17例）、拒絶反応が発現した症例は2/17例（11.8％）であった。タクロリムスカプセルからの切り換え例（19例）での検討では、全例で移植腎は生着が維持され、拒絶反応は発現しなかった^18),34)。

     3. (3) **国内第Ⅲ相試験（移植前投与期間延長）

        抗ドナー抗体陽性・抗HLA抗体陽性の生体腎移植患者に、移植28～7日前から移植1日前までタクロリムスカプセル又はタクロリムス徐放性カプセルを投与した結果、腎移植実施率は91.7％（22/24例）であった³⁵⁾。

  2. 17.1.2 肝移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 国内試験

        承認時までの臨床試験において、国内で生体部分肝移植手術を受け、タクロリムス（注射液・カプセル）が投与された24例の6カ月累積生存率は65.6％であった。このうち8例は救済的治療であった。拒絶反応は4/24例（16.7％）で延べ7回みられたが、いずれも軽度でそのうちの1回を除きステロイドパルス療法により消失ないし軽快した。また、1990～1995年に国内で生体部分肝移植を受け、タクロリムス（注射液・カプセル）が投与された120例の6カ月生存率は81.7％であった^36),37)。
        タクロリムス顆粒を7例に12週間投与して検討した結果（1997～1998年）、生着率は100％、拒絶反応が発現した症例は4/7例（57.1％）であった。タクロリムスカプセルからの切り換え例（10例）での検討では、全例で移植肝の生着が維持され、拒絶反応が発現した症例は1/10例（10.0%）であった^38),39)。

  3. 17.1.3 心移植における拒絶反応の抑制

     心移植におけるタクロリムス（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）^{40),41),42),43)}。

  4. 17.1.4 肺移植における拒絶反応の抑制

     肺移植におけるタクロリムス（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）^42),44),45)。

  5. 17.1.5 膵移植における拒絶反応の抑制

     膵移植におけるタクロリムス（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）^46),47)。

  6. 17.1.6 小腸移植における拒絶反応の抑制

     小腸移植におけるタクロリムス（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている（外国人データ）^48),49),50)。

  7. 17.1.7 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
     • ［予防投与］
       1. (1) 国内前期第Ⅱ相試験（21例）、国内後期第Ⅱ相試験（38例）、国内第Ⅲ相比較試験（66例）

          承認時までの臨床試験（1991～1996年）において、骨髄移植後の移植片対宿主病（GVHD）の予防を目的にタクロリムス（注射液・カプセル）を投与した125例中、予後に影響を及ぼし、治療が必要となるgradeⅡ以上のGVHDの発症は22例（17.6%）であった^51),52),53)。
          タクロリムス顆粒を9例に投与して検討した結果（1996～1998年）、gradeⅡ以上のGVHDの発現率は33.3％（3/9例）であった⁵⁴⁾。

     • ［治療投与］
       1. (2) 国内試験

          承認時までの臨床試験（1990～1993年）において、骨髄移植後のGVHD39例に対しタクロリムス（注射液・カプセル）を投与し、急性GVHD7/13例（53.8％）及び慢性GVHD12/26例（46.2％）が有効以上の効果を示した⁵⁵⁾。

• 〈重症筋無力症〉
  1. 17.1.8 国内前期第Ⅱ相試験及び国内第Ⅲ相比較試験

     胸腺摘除後の治療において、ステロイド剤の投与によっても効果不十分、又は副作用によりステロイド剤での治療が困難な全身型重症筋無力症14例に既存薬剤（ステロイド剤、抗コリンエステラーゼ剤等）に加え、タクロリムスカプセルを投与した結果、10例で筋力等の改善を認めた。また、易疲労感の改善や入院治療を余儀なくされていた症例で職場復帰が可能となった例もみられた⁵⁶⁾。
     ステロイド剤で症状の安定が得られている胸腺摘除後もしくは胸腺非摘除の重症筋無力症患者を対象とした第Ⅲ相試験では、タクロリムスカプセルを28週間投与し、併用ステロイド剤の投与量をプラセボ群と比較した。本試験では、5mg/隔日/4週の割合でステロイド剤を減量し、症状の安定が維持できない場合には、ステロイド剤の増量を行った。その結果、タクロリムス群では、症状の安定を維持したままステロイド剤の減量を認め、投与終了前12週間及び投与終了前4週間のステロイド平均投与量（プレドニゾロン換算量）は、それぞれ4.91mg/日及び3.81mg/日であった⁵⁷⁾。

     ステロイド平均投与量^※（mg/日）の推移

     	タクロリムス群 ［n＝40］	プラセボ群 ［n＝40］	調整済の平均の差※※ ［95％信頼区間］
     投与開始時	13.78±3.958	13.88±3.545	－
     投与終了前 12週間	4.91±4.041	6.51±4.889	－1.58 ［－3.342～0.184］
     投与終了前 4週間	3.81±4.066	7.23±7.319	－3.48 ［－6.010～－0.953］
     （平均±S.D.） 　※プレドニゾロン換算量 ※※タクロリムス群－プラセボ群

  2. 17.1.9 国内第Ⅲ相非盲検試験

     ステロイド剤の投与によっても効果不十分で、胸腺非摘除の重症筋無力症患者10例に、タクロリムスカプセルを28週間投与した第Ⅲ相試験において、8例で筋力（合計QMGスコア）の改善を認め、9例で併用ステロイド剤が減量された（中間成績）⁵⁸⁾。

     合計QMGスコアの推移

     投与開始時 ［n＝10］	最終時 ［n＝10］	変化量 ［n＝10］
     13.3±5.17	10.6±6.17	－2.7±2.26
     （平均±S.D.）

• 〈関節リウマチ〉
  1. 17.1.10 国内後期第Ⅱ相高齢者試験及び国内第Ⅲ相比較試験

     過去の治療において抗リウマチ薬の少なくとも1剤により十分な効果が得られなかった関節リウマチ患者に、タクロリムスカプセルを後期第Ⅱ相試験では16週間、第Ⅲ相試験では28週間投与した。その結果、タクロリムスカプセルの第Ⅲ相試験における米国リウマチ学会（ACR）の有効性評価方法での20％改善例の割合（ACR20改善率）は、非高齢者では49.0％（50/102例）、高齢者は50.0％（27/54例）であった^{59),60),61),62)}。

     ACR20改善率（非高齢者）

     試験名	一日投与量※
     	プラセボ	1.5mg	3mg
     後期第Ⅱ相用量検索試験	9/64（14.1）	14/57（24.6）	28/58（48.3）
     第Ⅲ相比較試験※※	－	－	50/102（49.0）
     計	9/64（14.1）	14/57（24.6）	78/160（48.8）
     ［改善例/症例数（％）］ 　※非高齢者に対する本剤の承認された1日用量は、通常3mgである。 ※※実薬対照比較試験

     ACR20改善率（高齢者）

     試験名	一日投与量※
     	1.5mg	1.5mg開始 3mgまで増量可	3mg
     後期第Ⅱ相高齢者試験	9/27（33.3）	－	11/25（44.0）
     第Ⅲ相高齢者試験	－	27/54（50.0）	－
     ［改善例/症例数（％）］ ※高齢者に対する本剤の承認された1日用量は、通常1.5mgであり、症状により3mgまで増量可である。

• 〈ループス腎炎〉
  1. 17.1.11 国内第Ⅲ相比較試験

     ステロイド剤だけでは治療困難で持続性腎炎臨床所見及び免疫学的活動性を有するループス腎炎患者63例を対象とし、タクロリムスカプセル群28例、プラセボ群35例に28週間投与した。タクロリムスカプセル群における最終時の疾患活動性合計スコア^※の変化率は－32.9％であり、持続性腎炎所見、免疫学的活動性の指標である1日尿蛋白量、補体（C3）の実測値の変化率は各々－60.8％、16.4％であった。なお、クレアチニンクリアランス（Ccr）の変化率は－22.0％であった⁶³⁾。

     	タクロリムス群 ［n＝27］	プラセボ群 ［n＝34］
     疾患活動性合計スコア※の 変化率（％）mean±S.D.	－32.9±31.0	2.3±38.2
     1日尿蛋白量の実測値の 変化率（％）中央値 （第1四分位、第3四分位）	－60.8 （－73.7、－37.2）	8.7 （－14.0、90.0）
     補体（C3）の実測値の 変化率（％）中央値 （第1四分位、第3四分位）	16.4 （10.3、27.5）	－2.8 （－11.1、18.2）
     Ccrの実測値の変化率（％） 中央値 （第1四分位、第3四分位）	－22.0※※ （－33.5、－4.2）	－1.4 （－19.3、16.9）
     ※疾患活動性合計スコアは1日尿蛋白量、尿中赤血球数、血清クレアチニン、抗dsDNA抗体、補体（C3）の5項目のスコア（各々0～3点の4段階）からなる。 ※※Ccrについてのみタクロリムス群の評価症例数は26例。

• 〈潰瘍性大腸炎〉
  1. 17.1.12 国内第Ⅲ相比較試験及び国内第Ⅲ相非盲検試験

     中等度又は重症の難治性潰瘍性大腸炎患者62例を対象とし、タクロリムスカプセル群32例、プラセボ群30例に2週間投与した（比較試験）。タクロリムスカプセル群における改善率（DAIスコアによる改善度）は表1のとおりであった。また、重症の難治性潰瘍性大腸炎患者11例に、タクロリムスカプセルを2週間投与した（非盲検試験）。改善率（DAIスコアによる改善度）は45.5％（5/11例）であった。両試験とも用量は1回0.025mg/kg1日2回を初回用量とし、その後目標トラフ濃度（10～15ng/mL）となるよう用量調節した^{注）64),65)}。
     また、第Ⅲ相比較試験のタクロリムス群患者及び重症の難治性潰瘍性大腸炎患者に、2週以降の目標トラフ濃度を5～10ng/mLとしてタクロリムスカプセルを最長12週間投与した結果、最終投与時における改善率（DAIスコアによる改善度）は、それぞれ61.9％（13/21例）及び66.7％（6/9例）であった^64),65)。

     表1　DAIスコア改善率

     	改善例/症例数（％）
     	タクロリムス群	プラセボ群
     DAIスコアによる改善度※	16/32（50.0）	4/30（13.3）
     ※DAIスコアにおいて排便回数、血便、下部消化管内視鏡所見、医師の全般的評価の4項目全てが改善した場合を「改善」とした。 注）第Ⅲ相試験での用量調節法64),65) 以下のとおり用量を規定し、少なくとも投与開始日から2週間は服薬時の食事条件（経口食/絶食）は変えず、入院管理下で投与した。全期間を通じ、1日投与量の上限は目標トラフ濃度が得られなくとも0.3mg/kg/日相当とした。

     用量調節機会	血中トラフ濃度 の測定時期	用量調節方法
     1回目※1 原則、投与4日目	投与1日目（12及び24時間値）	Dnew=Dold×12.5/（（C12h+C24h）/2×3）
     2回目※2 原則、投与10日目	1回目の調節から2、3日経過時点（原則、投与7、8日目）で2時点	Dnew=Dold×12.5/C＄
     3回目※3 投与15日目	2回目の調節から1.5日以上経過時点（原則、投与12日目）で1時点	Dnew=Dold×7.5/C#
     3回目の調節以降随時 （必要に応じて）	3、4、6、8、10、12週時又は中止/終了時	Dnew=Dold×7.5/Ctrough
     Dold：調節前の投与量（投与開始時は0.025mg/kg）。算出された値の小数点以下第二位を四捨五入し、0.5mg刻みで最も近い値とする。

     投与開始時の投与量

     体重（kg）	30≦～ ＜50.0	50.0≦～ ＜70.0	70.0≦～ ＜90.0	90.0≦～ ≦100.0
     投与量 （mg/回）	1	1.5	2	2.5
     Dnew：調節後の投与量。算出された値の小数点以下第二位を四捨五入し、0.5mg刻みで最も近い値とする。 ※1：C12hが定量下限値未満又は欠測の場合、C24hを用いた式；Dnew=Dold×12.5/（C24h×2.5）より、またC24hが定量下限値未満又は欠測の場合、C12hを用いた式；Dnew=Dold×12.5/（C12h×4）より2回目の用量を算出する。共に定量下限値未満又は欠測の場合には、定量下限値の半値を代入して表中の式により算出する。 ※2：調節後算出された投与量の増加分が1回目増量分の2分の1を超える場合、血中トラフ濃度が既に10ng/mL以上の場合には用量調節せず、また10ng/mL未満の場合には増加分を1回目増量分の2分の1とする。 ※3：C＃が7.5ng/mL以上15ng/mL未満の場合には、直近の用量を単に0.6倍（＝7.5/12.5倍）した用量とする。 C＄：1回目の調節から2、3日経過時点における2点の血中トラフ濃度の平均値。 C＃：2回目の調節から1.5日以上経過時点における血中トラフ濃度。2点ある場合はその平均値。 Ctrough：2週以降において、目標濃度域（5～10ng/mL）を逸脱した血中トラフ濃度。

     

• 〈多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎〉
  1. 17.1.13 国内多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎に対する医師主導治験（単群の多施設共同オープン試験）

     多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎患者25例に、ステロイド剤との併用下でタクロリムスカプセルを52週間投与した。その結果、投与52週後における全生存率及び無増悪生存率はそれぞれ88.0%及び76.4%であった⁶⁶⁾。

• 〈移植領域〉
  1. 17.2.1 腎移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 使用成績調査

        市販後の調査（1996～2002年）における1年累積生存率及び1年累積生着率は、成人（1,233例）ではそれぞれ98.6％及び95.8％であった⁶⁷⁾。

  2. 17.2.2 心移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 使用成績調査・長期特別調査

        市販後の調査における心移植一次治療症例（10例）の12週累積生存率及び12週累積生着率はいずれも100％、12週累積拒絶反応発現率は40.0％であった。また、3年累積生存率及び3年累積生着率はいずれも100％、3年累積拒絶反応発現率は50.0％であった⁶⁸⁾。

  3. 17.2.3 肺移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 特定使用成績調査

        市販後の調査における肺移植一次治療症例（12例）の3年累積生存率及び3年累積生着率はいずれも82.5％、3年累積拒絶反応発現率は75.0％であった⁶⁹⁾。

  4. 17.2.4 膵移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 特定使用成績調査

        市販後の調査における膵移植一次治療症例（35例）の4年累積生存率は100％、4年累積生着率は78.3％、4年累積拒絶反応発現率は37.7％、4年累積インスリン離脱率は95.5％であった⁷⁰⁾。

  5. 17.2.5 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
     1. (1) 使用成績調査・小児特別調査
        • ［予防投与］

          市販後の調査におけるgradeⅡ以上のGVHDの累積発現率（移植後100日時点）は、成人（215例）では44.1％、小児（117例）では40.8％であった⁷¹⁾。

        • ［治療投与］

          市販後の調査における急性GVHDに対する有効率は、56.8％（42/74例）であった⁷¹⁾。

タクロリムスは、T細胞受容体等からのシグナル伝達を介した免疫亢進作用に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで、サイトカイン産生抑制及びそれに伴う免疫抑制作用を示す⁷²⁾。

1. 18.2.1 T細胞刺激によるT細胞からのインターロイキン（IL）-2及びインターフェロン（IFN）-γのみならず、腫瘍壊死因子α、IL-1β及びIL-6等の産生も抑制する^73),74),75)。
2. 18.2.2 免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、免疫系細胞に対する選択性が示されている^73),74)。

1. 18.3.1 同所性肝移植モデル（カニクイザル、イヌ、ラット）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる^76),77),78)。
2. 18.3.2 ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する^79),80),81)。
3. 18.3.3 移植片対宿主病モデル（マウス、ラット）において、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる^82),83)。
4. 18.3.4 腎移植モデル（ヒヒ、イヌ、ラット）、心移植モデル（ラット）、肺移植モデル（イヌ）及び膵移植モデル（イヌ）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる^{82),84),85),86),87),88)}。

関節炎モデル（ラット）における炎症性サイトカイン産生を抑制し、関節炎症及び骨・軟骨病変を改善する^89),90),91)。

腎炎モデル（マウス）における抗二重鎖DNA抗体産生及び血中の補体成分の低下を抑制し、糸球体腎炎病変の悪化及び尿蛋白の上昇を抑制する⁹²⁾。

炎症性腸疾患モデル（マウス）において、大腸粘膜の活性化T細胞からのIFN-γの産生を抑制し、大腸炎病態を軽減する⁹³⁾。

間質性肺炎モデル（マウス）の肺胞におけるT細胞に起因する炎症反応及び線維化を抑制する。また、肺傷害モデル（マウス、イヌ）の生存率を改善する^94),95),96)。

重症筋無力症モデル（ラット）において、抗アセチルコリン受容体抗体の産生を抑制し、自発性微小終板電位の振幅を改善する⁹⁷⁾。