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1. 9.1.1 嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、又は潰瘍等の上部消化管障害がある患者

   上部消化管粘膜に対し、刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある。

1. 9.2.1 **重篤な腎障害のある患者
   1. (1) 排泄が遅延するおそれがある。
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾。

妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに出生率の低下等がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 上部消化管障害

   十二指腸潰瘍（0.3％）、胃潰瘍（0.1％）等の上部消化管障害があらわれることがある。,

2. 11.1.2 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

3. 11.1.3 外耳道骨壊死（頻度不明）

4. 11.1.4 *大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸

   AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある。

6. 11.1.6 **低カルシウム血症

   痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症（頻度不明）があらわれることがある。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 生物学的同等性試験

     ミノドロン酸錠1mg「あゆみ」とボノテオ錠1mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミノドロン酸水和物として1mg）健康成人男子（n＝43）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った。その結果、AUCについては対数値の平均値の差の90％信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、Cmaxについては対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出挙動が類似していた。これより両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     ミノドロン酸錠1mg「あゆみ」（錠剤、1mg）	1.266±0.693	0.34866±0.24234	1.169±0.638	3.24±2.84
     ボノテオ錠1mg （錠剤、1mg）	1.338±0.659	0.34731±0.16560	1.203±0.544	2.75±1.20＊
     （Mean±S.D.，n＝43） ＊：n＝42

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ボノテオ^®、リカルボン^®〉
  1. 16.1.2 単回投与

     健康高齢男女各10例（65～79歳）及び非高齢男女各10例（20～31歳）にミノドロン酸水和物1mgを空腹時に単回経口投与したとき、高齢・非高齢者とも性差は認められなかった。また、高齢者のCmax、AUC及び投与後24時間までの尿中未変化体排泄率は非高齢者に比べて2.1倍、2.4倍及び2.0倍高く、加齢によりミノドロン酸水和物の吸収率は上昇することが示唆された³⁾。

     対象	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0―∞ （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）	尿中排泄率 （%）
     非高齢男性	1.4±0.6	0.3134±0.2176	1.325±0.845	8.2±3.4	0.40±0.18
     非高齢女性	1.2±0.6	0.2564±0.1186	1.074±0.379	11.5±2.8	0.28±0.09
     高齢男性	1.3±0.5	0.5555±0.2516	2.814±1.196	9.7±1.3	0.74±0.37
     高齢女性	1.2±0.7	0.6512±0.4425	3.051±2.285	9.9±1.9	0.75±0.56
     平均値±標準偏差

  2. 16.1.3 反復投与

     健康成人男性6例にミノドロン酸水和物2 mgを1日1回7日間反復投与したときの血漿中未変化体濃度は遅くとも投与7日目に定常状態に到達していると推察された。反復投与7日目のCmax及びAUCは投与初日と比較してそれぞれ1.1倍及び1.3倍であった⁴⁾。
     （注）ミノドロン酸水和物の承認された用量は「1mgを1日1回、経口投与する。」である。

• 〈ボノテオ^®、リカルボン^®〉

  健康成人男性29例にミノドロン酸水和物1mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中濃度は投与後1.2時間で最高に達し、その濃度は0.39ng/mLで、消失半減期は9.7時間であった。また、食前30分投与では空腹時投与に比しCmaxは約0.5倍、AUCは約0.3倍に低下した⁵⁾。

  投与条件	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0―∞ （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
  空腹時	1.2 ±0.7	0.3895 ±0.1767	1.549 ±0.682	9.7 ±3.5
  食前30分	0.8 ±0.3	0.1913 ±0.1092	0.504 ±0.310	6.6 ±5.1
  平均値±標準偏差

  また、健康成人男性12例にミノドロン酸水和物4mgを空腹時、食前1時間又は食後3時間に単回経口投与したとき、AUCは空腹時投与に比べ、食前1時間投与で約0.3倍、食後3時間投与で約0.1倍に低下した⁶⁾。
  （注）ミノドロン酸水和物の承認された用量は「1mgを1日1回、経口投与する。」である。

• 〈ボノテオ^®、リカルボン^®〉
• ヒト血漿蛋白結合率は、¹⁴C-ミノドロン酸水和物添加濃度5～500ng/mLにおいて61.2～61.9%であり、この濃度範囲においてほぼ一定であった（in vitro、超遠心法）⁷⁾。

• 〈ボノテオ^®、リカルボン^®〉
• ミノドロン酸水和物をヒト肝及び小腸ミクロソーム中でインキュベートした際、代謝物の生成は認められなかった（in vitro）⁷⁾。
  また、CYP発現系において、ヒトのチトクロームP450の分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）に対してほとんど阻害活性を示さなかった（in vitro）⁸⁾。

• 〈ボノテオ^®、リカルボン^®〉
• 健康高齢・非高齢男女各10例にミノドロン酸水和物1 mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの尿中未変化体排泄率は非高齢男性で0.40%、非高齢女性で0.28%、高齢男性で0.74%、高齢女性で0.75%であった³⁾。

• 〈ボノテオ^®、リカルボン^®〉
  1. 17.1.1 骨密度試験

     退行期骨粗鬆症患者を対象とした48週間の第Ⅲ相二重盲検試験^※1）（骨密度試験）において、ミノドロン酸水和物群（122例）の腰椎平均骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を100％とした場合、105.96±3.59％（最終評価時^※2））であり、ミノドロン酸水和物の骨密度増加効果が確認された。大腿骨近位部total骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を100％とした場合、103.57±3.48％（最終評価時^※2））であり、ミノドロン酸水和物の骨密度増加効果が確認された。また、ミノドロン酸水和物は骨吸収マーカー（尿中Ⅰ型コラーゲン架橋N－テロペプチド：尿中NTX）を低下させ、骨吸収抑制作用を示すことが確認された^9),10)。

     投与期間	腰椎平均骨密度［変化率］±標準偏差
     投与12週後	103.27±3.39％（121例）
     投与24週後	104.59±3.60％（121例）
     投与36週後	105.48±3.13％（120例）
     投与48週後	106.03±3.60％（119例）

     最終評価時※2）	105.96±3.59％（122例）

     ※1）基礎治療薬として1日1回夕食後にカルシウムとして208mgを経口投与
     ※2）投与48週後又は投与中止時の時点
     安全性評価対象となった134例中28例（20.9％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、胃不快感7例（5.2％）、上腹部痛5例（3.7％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加4例（3.0％）であった。

  2. 17.1.2 骨折試験

     退行期骨粗鬆症患者を対象とした2年間の第Ⅲ相二重盲検試験^※3）（骨折試験）において、ミノドロン酸水和物群及びプラセボ群の椎体骨折発生率（累積）はそれぞれ10.4％、24.0％であり（相対リスク減少率59％）、プラセボに対して有意な骨折防止効果が確認された（Log-rank検定：p＜0.0001）¹¹⁾。

     	ミノドロン酸水和物群 （n=339）	プラセボ群 （n=328）
     椎体骨折発生率（累積）※4）	10.4％	24.0％
     新規椎体骨折発生率（累積）※5）	7.8％	18.5％
     投与24週後以降の椎体骨折発生率（累積）※4）	4.7％	16.6％

     ※3）基礎治療薬として1日1回夕食後にカルシウムとして600mg及びビタミンD₃として200IUを経口投与
     ※4）新規骨折＋既存椎体骨折の増悪
     ※5）新規骨折のみ
     また、2年間投与によるミノドロン酸水和物群（83例）の腰椎平均骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を100%とした場合、108.27±5.34％（最終評価時^※6））で、プラセボ群に対して有意に大きかった（t検定：p＜0.0001）。
     安全性評価対象となった354例中57例（16.1％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、胃不快感14例（4.0％）、上腹部痛8例（2.3％）、胃炎7例（2.0％）であった¹¹⁾。
     更に1年間延長して実施された継続試験において、3年間投与によるミノドロン酸水和物群（194例）の椎体骨折発生率（累積）は、12.4％であった。3年間投与時の1年毎の椎体骨折発生率（累積）は1年目6.7％、2年目3.6％、3年目3.2％であった。3年間投与によるミノドロン酸水和物群（56例）の腰椎平均骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を100%とした場合、110.27±5.97％（最終評価時^※7））であった。
     骨折試験開始から継続試験終了までの3年間において安全性評価対象となった219例中26例（11.9％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、胃炎6例（2.7％）、胃不快感5例（2.3％）、上腹部痛4例（1.8％）であった¹²⁾。
     ※6）投与104週後又は投与中止時の時点
     ※7）投与156週後又は投与中止時の時点
     臨床試験においてミノドロン酸水和物を投与された男性患者は、前期第Ⅱ相試験の1例（1.5mg投与群）であった。
     （注）ミノドロン酸水和物の承認された用量は「1mgを1日1回、経口投与する。」である。

以下の結果より、ミノドロン酸水和物は破骨細胞内でファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し、破骨細胞の骨吸収機能を抑制することにより、骨代謝回転を低下させると考えられる。

• ラットに投与すると破骨細胞に取り込まれる¹³⁾。
• ファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害する（in vitro）¹³⁾。
• ウサギ破骨細胞培養系において、破骨細胞数を減少させる（in vitro）¹⁴⁾。

1. 18.2.1 骨吸収抑制作用

   ウサギ破骨細胞培養系において、骨からのI型コラーゲン架橋C-テロペプチド遊離を抑制する（in vitro）¹⁵⁾。

2. 18.2.2 骨粗鬆症モデル動物における作用
   1. (1) ラット卵巣摘出モデルにおいて、尿中デオキシピリジノリン濃度の上昇を抑制し、骨密度及び骨強度の低下を抑制する¹⁶⁾。
   2. (2) カニクイザル卵巣摘出モデルにおいて、尿中I型コラーゲン架橋N-テロペプチド及びデオキシピリジノリン濃度の上昇を抑制する。また、骨密度及び骨強度の低下を抑制し、骨密度と骨強度には正の相関関係が認められる¹⁷⁾。
   3. (3) ラットステロイド誘発モデルにおいて、尿中デオキシピリジノリン濃度の上昇を抑制し、骨密度及び骨強度の低下を抑制する¹⁸⁾。
   4. (4) ラット不動化モデルにおいて、骨密度の低下を抑制する¹⁸⁾。
3. 18.2.3 骨石灰化に及ぼす影響

   正常ラットにおいて、骨量を増加させる用量の100倍量まで、石灰化障害は認められていない¹⁹⁾。
   また、ラット及びカニクイザル卵巣摘出モデルにおいて、類骨幅の増大は認められていない^16),17)。

4. 18.2.4 骨折治癒に及ぼす影響

   ラット腓骨骨折モデルにおいて、臨床用量の約1.5倍以上の用量で仮骨の吸収を遅延させたが、臨床用量の約15倍の用量まで骨強度の低下は認められていない¹⁹⁾。