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1. 9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

2. 9.1.2 低体重の患者

   患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。本剤単独投与の臨床試験では、低体重（40kg未満）の患者で副作用の発現率が高かった。なお、メトトレキサートとの併用試験では、低体重の患者での使用経験はなく、安全性は検討されていない。

3. 9.1.3 貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う患者、骨髄機能低下患者

   血液障害を更に悪化させるおそれがある。

1. 9.2.1 腎障害のある患者

   副作用の発現が増加するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。副作用として肝機能障害があらわれることがあるので、肝障害を更に悪化させるおそれがある。,,

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者は除く）

   肝障害を更に悪化又は再発させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット胚・胎児発生に関する試験で、催奇形性（心臓・大血管異常）、早期胎児死亡率の増加が、また、妊娠末期ラットの胎児動脈管に及ぼす影響を調べた試験で、胎児に動脈管収縮が認められている^1),2)。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいと推定される。健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、高齢者では非高齢者に比べ血漿中濃度がやや高く推移した。本剤単独投与の臨床試験においては、有効性及び副作用発現率に差はみられていないが、メトトレキサートとの併用試験においては、高齢者では非高齢者に比べ副作用発現率が高かった。

1. 11.1.1 肝機能障害（0.5%）、黄疸（0.1%）

   AST、ALTの増加等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。また、肝機能については、臨床試験において、AST、ALT増加の発現率が高かったことから、異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、特に目安として100IU以上に増加した場合は投与を中止すること。,,

2. 11.1.2 汎血球減少症（0.1%）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.1%）

   異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、適切な処置を行うこと。なお、赤血球減少、白血球減少、血小板減少等の血液障害が認められた場合は、必要に応じ本剤の投与を中止又は休薬し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 消化性潰瘍（0.7%）

   シクロオキシゲナーゼ阻害作用によると考えられる消化性潰瘍があらわれることがあるので、下血等の消化器症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 間質性肺炎（0.3%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の症状に注意し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等やKL-6、CRP等の臨床検査値を確認し、投与を中止するとともに、ニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 感染症（0.2%）

   敗血症、膿胸等の感染症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 In vitro試験においてシクロオキシゲナーゼ-2の阻害作用が認められている。また、マウスの培養線維芽細胞及びラットの炎症性滲出液においてプロスタグランジンE₂の産生抑制が認められている。
2. 15.2.2 ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、黄体数、着床数及び生存胎児数の減少が認められている¹⁾。,
3. 15.2.3 マウスを用いたがん原性試験において2年間経口投与したところ、70mg／kg以上で悪性リンパ腫の発生率の増加及び雄の700mg／kgで腎細胞腺腫が認められている。しかし、ラットではがん原性は認められず、また本剤及びその代謝物に遺伝毒性は認められていない。
4. 15.2.4 モルモットを用いた光毒性試験において単回経口投与したところ、3.75mg／kg以上で光毒性が認められている。

1. 16.1.1 単回投与

   高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に25mgを食後単回経口投与し、投与後72時間までの血漿中濃度を検討した際の濃度推移を図1に示す。血漿中濃度は投与後約4時間で最高濃度に達し、高齢者では非高齢者に比べてやや高い濃度推移を示した³⁾ 。

   

2. 16.1.2 反復投与

   高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、本剤を反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）した場合、未変化体の血漿中濃度は投与4日目から、代謝物M1（未変化体の3位アミノ体）、M2（未変化体の3位アセチルアミノ体）は、10日目から定常状態に達した。これらの血漿中濃度は、高齢者では非高齢者に比べやや高く推移した。最終投与後168時間までの血漿中濃度を検討した際の薬物動態パラメータを表1に示す。高齢者におけるC_max及びAUCは非高齢者に比べていずれもやや高値であった³⁾ 。

   表1　反復投与時の薬物動態パラメータ

   	被験者	Cmax （μg／mL）	tmax （hr）	AUC0-12 （μg・hr／mL）	t1/2 （hr）
   未変化体	非高齢者	1.60±0.34	3.3±1.0	12.2±2.8	73.3±15.6
   	高齢者	1.72±0.46	3.9±0.7	14.3±3.8	61.8±17.9
   M1	非高齢者	0.537±0.185	3.3±1.5	5.58±1.76	43.5±13.1
   	高齢者	0.637±0.181	0.6±1.5	6.52±1.82	43.4±10.6
   M2	非高齢者	2.97±1.10	3.3±1.5	33.0±12.5	52.8±11.5
   	高齢者	3.43±1.50	0.6±1.5	37.6±16.8	55.2±12.2
   （平均±標準偏差、n=7）

In vitro試験におけるヒト血清蛋白結合率は93.0～93.2%であった（測定方法：遠心限外ろ過法、薬物濃度：0.3～30μg／mL）⁴⁾ 。

本剤を健康成人男子に反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したとき、血漿中からM1、M2、M3（M2の6位フェノキシ基水酸化体）、M4（未変化体の6位フェノキシ基水酸化体）、M5（M1の6位フェノキシ基水酸化体）が検出され、これらのうちM1、M2は活性代謝物であった⁵⁾ 。

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、本剤を反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したときの定常状態における24時間の尿中排泄率は約20%で、主にM3、M4が排泄され、未変化体、活性代謝物であるM1、M2は1%未満であった³⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   関節リウマチ患者を対象に、本剤（1回25mg1日1回投与から開始し、4週間後に1回25mg1日2回投与に増量し、24週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与28週後のアメリカリウマチ学会評価基準（ACR20）による改善率を表2に示す。本剤の改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（p<0.001）。

   表2　ACR20による改善率

   	本剤投与群	プラセボ投与群
   ACR20改善率（%） ［改善例数／有効性評価例数］	53.8 ［71／132］	17.2 ［11／64］

   副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、イグラチモド群49.6%（65／131例）、プラセボ群32.4%（22／68例）であった。主なものは、イグラチモド群ではALT増加22例（16.8%）、AST増加19例（14.5%）、γ‒GTP増加17例（13.0%）、Al‒P増加15例（11.5%）等であった⁶⁾ 。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   関節リウマチ患者を対象に、本剤を1回25mg1日1回投与から開始し、4週間後に1回25mg1日2回投与に増量し48週間投与したとき、投与52週後のACR20による改善率は41.0%（59／144例）であった。
   投与52週後の副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、61.6%（237／385例）であり、主なものは、ALT増加71例（18.4%）、AST増加65例（16.9%）、γ-GTP増加64例（16.6%）、Al-P増加52例（13.5%）等であった⁷⁾ 。

3. 17.1.3 国内第III相試験（メトトレキサート（6～8mg／週）との併用試験）

   メトトレキサート投与で効果不十分な関節リウマチ患者を対象に、メトトレキサート（6～8mg／週）併用下で、本剤（1回25mg1日1回投与から開始し、4週間後に1回25mg1日2回投与に増量し、20週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与24週後のACR20による改善率を表3に示す。本剤の改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（p<0.001）。

   表3　ACR20による改善率

   	本剤・メトトレキサート併用群	プラセボ・メトトレキサート併用群
   ACR20改善率（%） ［改善例数／有効性評価例数］	69.5 ［114／164］	30.7 ［27／88］

   投与24週後の副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、イグラチモド＋メトトレキサート群51.8%（85／164例）、プラセボ＋メトトレキサート群33.0%（29／88例）であった。主なものは、イグラチモド＋メトトレキサート群ではAST増加15例（9.1%）、血中鉄減少15例（9.1%）、リンパ球減少12例（7.3%）、ALT増加9例（5.5%）等であった。

イグラチモドは主として、B細胞による免疫グロブリン（IgG、IgM）の産生及び単球／マクロファージや滑膜細胞による炎症性サイトカイン（TNFα、IL‒1β、IL‒6、IL‒8、MCP‒1）の産生を抑制することにより、抗リウマチ作用を示す。これらの作用は、免疫グロブリンや炎症性サイトカインのmRNA発現低下を伴っており、転写因子Nuclear FactorκB（NFκB）の活性化抑制を介した作用であることが示唆されている。

慢性関節炎モデルであるラットのアジュバント関節炎に対して、予防及び治療投与で関節腫脹を軽減し、骨病変の進展を抑制した。また、マウスのコラーゲン誘発関節炎に対して、用量に応じた関節炎腫脹の進展抑制作用を示し、更に、自然発症型関節炎モデルであるMRL／lprマウスにおいて、後肢関節にみられる滑膜や骨・軟骨病変を組織学的に改善した^8),9) 。

ラットの自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて麻痺症状の発現を抑制し、マウスの遅延型足蹠浮腫反応も抑制した^10),11) 。

マウス及びヒトのB細胞を用いた培養実験において、免疫グロブリン（IgG及びIgM）産生を抑制した。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を移植した重症複合型免疫不全マウス（SCIDマウス）において、血清中に認められるヒトのIgG量を低下させた。更に、ラットのアジュバント関節炎及びMRL／lprマウスの自然発症型関節炎で認められる高ガンマグロブリン血症を改善した^8),12),13) 。

単球系細胞や関節リウマチ患者由来の滑膜細胞を用いた培養実験において、細胞刺激時にみられる炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8及びMCP-1）の産生を抑制した。また、免疫応答性肝障害モデルであるマウスのコンカナバリンA誘発肝炎において血清中TNFα量を、空気嚢型炎症モデルで滲出液中MCP-1量を、コラーゲン関節炎モデルで血清中IL-6量を用量に応じて抑制した¹⁴⁾ 。