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1. 9.1.1 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

2. 9.1.2 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

3. 9.1.3 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

4. 9.1.4 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣発作を起こすことがある。

6. 9.1.6 心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 QT延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者

   QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）を起こすおそれがある。,

8. 9.1.8 緑内障又は眼内圧亢進のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。

9. 9.1.9 排尿困難のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。

本剤のクリアランスが低下する可能性がある。

肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与（ヒトに45mgを投与したときの全身曝露量（AUC）の約2倍に相当）すると、着床後死亡率の上昇、出生児の体重増加抑制及び死亡率の増加が観察された。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続若しくは中止又は本剤投与の継続若しくは中止を検討すること。動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている¹⁾。

1. 9.7.1 小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 海外で実施された7〜17歳の大うつ病性障害（DSM-IV^注1)における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
   注1) DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）

患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。,,,,異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 無顆粒球症、好中球減少症（いずれも頻度不明）

   感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行うこと。

3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 QT延長、心室頻拍（いずれも頻度不明）

   ,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,,
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
3. 15.1.3 健康成人において、深睡眠が増加し、入眠までの時間が短縮したとの報告がある²⁾。

ラットを用いた睡眠・覚醒行動試験において、深睡眠が増加したとの報告がある³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性にミルタザピン15又は30mgを単回経口投与したとき、速やかな吸収がみられ、半減期はそれぞれ31.7、32.7時間であった^4),5)。

   表1　健康成人における単回経口投与時のミルタザピンの薬物動態学的パラメータ

   用量 （mg）	n	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2 （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   15	4	1.1±0.3	38.1± 5.8	31.7±8.2	477.2±115.5
   30	4	1.4±0.3	76.4±17.0	32.7±4.4	1006.3±116.4
   Mean±S.D.

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男性にミルタザピン15、30又は45mgを空腹時に1日1回9日間反復経口投与したとき、各投与量の最終投与において、投与後1.5時間（中央値）で最高血漿中濃度に達し、AUC_0-24及びCmaxはこれらの用量の範囲で用量相関性を示した。45mg最終投与後の半減期は23.2時間であった。
   各投与量ともに、7日以内に定常状態に達し、また蓄積性は認められなかった⁶⁾。

   

   表2　健康成人における反復投与時のミルタザピンの薬物動態学的パラメータ

   用量 （mg/日）	n	Tmax＊ （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2 （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
   15	9	1.5 （0.75～3）	43.4±9.44	―	393±84.6
   30	9	1.5 （0.75～3）	83.2±27.5	―	778±178
   45	9	1.5 （0.75～3）	146±49.8	23.2±6.06	1147±288
   ＊中央値（最小値～最大値） 　　 Mean±S.D.

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ミルタザピン錠30mg「明治」とリフレックス錠30mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミルタザピンとして30mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ミルタザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

   

   表3　薬物動態パラメータ

   	被験 者数	判定パラメータ		参考パラメータ
   		AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   ミルタザピン錠30mg「明治」	39	711.0±160.6	85.1±30.7	1.6±1.3	18.6±3.2
   リフレックス錠30mg	39	734.1±153.7	89.1±27.9	1.3±0.4	18.9±3.3
   Mean±S.D.

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にミルタザピン15mgを絶食時及び高脂肪食摂取時に単回経口投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取時にはTmaxがわずかに遅延した（絶食時1.6時間、高脂肪食摂取時2.4時間）が、Cmax、AUC_0-∞及び半減期には食事の影響は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   本剤のヒト血漿蛋白への結合率は、0.01～10μg/mLの濃度範囲で平均85％であった⁹⁾（in vitro）。

本剤は広範に代謝され、その主要代謝経路は、8位の水酸化、N-2位の脱メチル化、N-2位の酸化及びグルクロン酸抱合による第4級アミン化であると推定された。8位水酸化にはCYP2D6及びCYP1A2が主に関与し、N-2位脱メチル化及びN-2位酸化には主にCYP3A4、またCYP1A2も関与しているものと考えられた。また、ミルタザピンのCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4に対する阻害作用は弱いものと考えられた^10),11)（in vitro、外国人データ）。

健康成人に［¹⁴C］で標識した本剤20mgを投与したとき、投与後168時間までに投与した放射能の80〜94％が尿及び糞中に排泄され（尿中に約75％、糞中に約15％）、そのほとんどは代謝物であった。尿中への未変化体の排泄量は投与した放射能の5％以下であり、糞中への未変化体の排泄も非常に少量であった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害時の血漿中濃度

   ミルタザピン15mgを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が40mL/min未満）におけるAUC_0-∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ54％及び116％増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害時の血漿中濃度

   ミルタザピン15mgを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約40％長かった。また、AUC_0-∞は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者群で57％高く、体重で補正したクリアランスは肝機能低下高齢者群で33％低かった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者の血漿中濃度

   ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC_0-24は、非高齢者に比べ高齢者で有意に高かった（男性：1.8倍、女性：1.1倍）¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 男女における血漿中濃度

   ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC_0-24は、男性に比べ女性で高かった（非高齢者：2.0倍、高齢者：1.2倍）。また、半減期は男性に比べて女性で有意に長かった（非高齢者：1.6倍、高齢者：1.3倍）¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール^注2)（CYP3A4阻害薬）1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUC_0-∞はそれぞれ42％及び52％増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

   注2) 経口剤国内未発売

2. 16.7.2 カルバマゼピン

   健康成人男性にカルバマゼピン（CYP3A4誘導薬）1日2回400mgを21日間反復経口投与後ミルタザピン30mgを7日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン30mgを7日間反復経口投与後カルバマゼピン1日2回400mgを21日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのAUC_0-24はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約60％減少した。一方、カルバマゼピンの薬物動態パラメータは併用により影響を受けなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 フェニトイン

   健康成人男性にミルタザピン1日1回15mgを2日間反復経口投与し、続けて1日1回30mgを5日間反復経口投与後、ミルタザピン1日1回30mg及びフェニトイン（CYP3A4誘導薬）1日1回200mgを10日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのCmax及びAUC_0-24はそれぞれ30％及び46％減少した。一方、フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 シメチジン

   健康成人男性12例にシメチジン（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等の阻害薬）1日2回800mgを5日間反復経口投与後ミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのCmax及びAUC_0-∞は単独投与時と比べてそれぞれ24％及び63％増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。一方、シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジアゼパム

   健康成人男性及び女性にミルタザピン15mgとジアゼパム15mgを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方、ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 エタノール

   健康成人男性6例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後、8日目にミルタザピン15mg単回経口投与後30分にエタノール60gを単回経口投与したところ、血漿中ミルタザピン濃度はエタノールの併用により高く推移する傾向が認められた。一方、エタノールの血漿中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、AUCはエタノール単独投与時と比較し低かった¹⁵⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 パロキセチン

   健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgとパロキセチン（CYP2D6阻害薬）1日1回40mgを9日間反復経口投与したところ、ミルタザピンのAUC_0-24は単独投与時と比べ18％増加した。一方、パロキセチンのCmax及びAUC_0-24は併用により影響を受けなかった¹⁵⁾（外国人データ）。,

8. 16.7.8 炭酸リチウム

   健康成人男性にミルタザピン30mgの単回経口投与を単独又は炭酸リチウム1日1回600mgの反復経口投与の10日目に単回経口投与したところ、併用によるミルタザピンの薬物動態への影響は認められなかった¹⁷⁾（外国人データ）。,

9. 16.7.9 ワルファリン

   プロトロンビン時間が1.4〜2.0INRとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性16例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：1.6±0.1INR、ミルタザピン併用時：1.8±0.3INR）¹⁵⁾（外国人データ）。

10. 16.7.10 アミトリプチリン

    健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgの9日間反復経口投与とアミトリプチリン1日1回75mgを9日間反復経口投与を併用したところ、併用により男性ではミルタザピンのCmaxは36％増加したが、女性ではミルタザピンの薬物動態パラメータに変化はみられなかった。一方、併用により女性ではアミトリプチリンのCmax及びAUC_0-24はそれぞれ23％及び13％減少したが、男性ではCmaxが23％増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

11. 16.7.11 リスペリドン

    統合失調症患者^注3)にミルタザピン1日1回30mgの反復経口投与とリスペリドン1日2回1～3mgの反復経口投与（いずれも1週間以上）を併用した結果、併用によるリスペリドンの薬物動態への影響は認められなかった¹⁸⁾（外国人データ）。

    注3) 本剤の承認効能は「うつ病・うつ状態」である。

ミルタザピン錠15mg「明治」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日付、薬食審査発0229第10号）に基づき、ミルタザピン錠30mg「明治」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹⁹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相プラセボ対照比較試験

   うつ病患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検比較試験を実施した。すべての本剤投与群で初期用量は15mg/日とし、30mg/日群及び45mg/日群は2週目に30mgへ強制増量、45mg/日群は3週目に45mgへ強制増量し、各群共に増量後は用量を維持した。本剤15mg/日群及び30mg/日群の、投与終了（中止）時のHAM-D合計スコア（17項目）の投与開始前からの変化量（LOCF）はプラセボ群に比較して有意に大きかった。なお、本剤45mg/日群での効果は、30mg/日群を上回るものではなかった²⁰⁾。

   表1　HAM-D合計スコア（17項目）の投与終了（中止）時の変化量（LOCF）

   投与群	n	HAM-D変化量1）	差2）
   プラセボ群	70	－10.4（7.5）	―
   15mg/日群	65	－13.3（6.8）＊	－2.8（－5.3～－0.4）
   30mg/日群	66	－13.8（6.9）＊	－3.4（－5.8～－1.0）
   45mg/日群	69	－11.9（7.6）	－1.6（－4.2～0.9）
   1）Mean（S.D.）、＊：p<0.05　プラセボ群に対して有意差あり（ANCOVA） 2）プラセボ群に対する最小2乗平均の差の推定値及びその95％信頼区間

   

   副作用発現頻度は、本剤15mg/日群で85.5％（59/69例）、30mg/日群で80.0％（56/70例）、45mg/日群で80.3％（57/71例）及びプラセボ群で67.1％（47/70例）であった。最も多かった副作用は傾眠で、本剤15mg/日群で44.9％（31/69例）、30mg/日群で54.3％（38/70例）、45mg/日群で42.3％（30/71例）及びプラセボ群で30.0％（21/70例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相フルボキサミン対照比較試験

   うつ病患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検比較試験において、本剤投与群（15～45mg/日）の投与終了（中止）時におけるHAM-D合計スコア（17項目）の投与開始前からの変化量（LOCF）は－13.8±7.3（n＝95）であった。一方、フルボキサミンマレイン酸塩群（50～150mg/日）では－11.7±8.1（n＝98）であり、変化量の差とその95％信頼区間は－2.20（－4.35～－0.04）であった（p＝0.0462）²¹⁾。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で78.1％（75/96例）及びフルボキサミンマレイン酸塩群で68.4％（67/98例）であった。最も多かった副作用は傾眠で、本剤投与群で43.8％（42/96例）及びフルボキサミンマレイン酸塩群で21.4％（21/98例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅱ相長期投与試験

   うつ病患者を対象とした52週間投与（15～45mg/日）により、HAM-D合計スコア（17項目）は、投与開始前の10.2±6.5（n＝107）から投与開始6週では、6.9±5.1となった（OC）。投与6週後以降、投与52週後（4.0±5.2）まで7未満で安定して推移し、本剤の長期投与での効果が確認された。また、本剤30mg/日から45mg/日への増量により改善した症例も認められた^22),23)。

   表2　HAM-D合計スコア（17項目）（OC）

   観察時点	投与 開始前	投与 6週後	投与 12週後	投与 24週後	投与 52週後
   n	107	100	97	83	71
   HAM-D合計 スコア1）	10.2 （6.5）	6.9 （5.1）	5.7 （4.9）	4.1 （4.1）	4.0 （5.2）
   1）Mean（S.D.）

   副作用発現頻度は、79.8％（87/109例）であった。最も多かった副作用は傾眠42.2％（46/109例）であった。

ミルタザピンは中枢のα₂アドレナリン受容体に対して拮抗作用を示し、セロトニン及びノルアドレナリンの両方の神経伝達を増強する。ミルタザピンは5-HT₂及び5-HT₃受容体を阻害するため、セロトニンの神経伝達増大により主に5-HT₁受容体が刺激される。ミルタザピンのS（＋）鏡像異性体はα₂受容体と5-HT₂受容体を主に阻害し、R（－）鏡像異性体は5-HT₃受容体を主に阻害する^3),24)。

1. 18.2.1 隔離飼育されたマウスの攻撃行動を抑制した³⁾。
2. 18.2.2 ラットを用いたDRL72オペラント行動薬理試験において強化獲得率を上昇させた²⁵⁾。
3. 18.2.3 反復投与で嗅球摘出ラットの運動量亢進を抑制した²⁶⁾。
4. 18.2.4 反復投与でラットを用いた強制水泳試験における不動時間を短縮させた²⁷⁾。