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1. 9.1.1 幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者

   症状が増悪又は発現しやすくなることがある。,

2. 9.1.2 重篤な心疾患又はそれらの既往歴のある患者

   心疾患が増悪又は再発することがある。

3. 9.1.3 低血圧症の患者

   症状が悪化することがある。,

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   本剤は主として肝臓で代謝される。また、重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で以下のことが報告されている。

• マウス及びラットの受胎能試験において、血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した雌受胎能の低下がみられた¹⁾。
• マウス及びラットの胚・胎児発生試験において、血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した早期吸収胚の増加がみられた¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。臨床試験で本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度の低下が認められたため、乳汁分泌が抑制されるおそれがある。ラットの出生前及び出生後試験において、血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した授乳障害による出生児の生存性、発育及び機能の低下がみられた¹⁾。また、動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 突発的睡眠（1%未満）

   前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。,

2. 11.1.2 幻覚（7.6%）、妄想（1%未満）、せん妄（1%未満）、錯乱（頻度不明）

   幻覚（主に幻視）、妄想、せん妄、錯乱があらわれることがあるので、このような場合には、減量又は投与を中止するとともに、必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 悪性症候群（1%未満）

   本剤の急激な減量又は中止、あるいは非定型抗精神病薬の併用により、悪性症候群があらわれることがある。観察を十分に行い、発熱、意識障害、無動無言、高度の筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、血清CKの上昇等があらわれた場合には悪性症候群の症状である可能性があるため、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。,,

4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。

1. 14.1.1 使用するまでは小袋内で保管すること。
2. 14.1.2 小児の手及び目の届かない、高温にならないところに保管すること。

1. 14.2.1 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。なお、貼付する部位にクリーム、ローション又はパウダーを塗布しないこと。
2. 14.2.2 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えること。
3. 14.2.3 貼付後、20～30秒間手のひらでしっかり押し付けて、本剤が皮膚面に完全に接着するようにすること。
4. 14.2.4 創傷面に使用しないこと。
5. 14.2.5 適用部位を外部熱（過度の直射日光、あんか、サウナなどのその他の熱源）に曝露させないこと。貼付部位の温度が上昇すると本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
6. 14.2.6 *本剤をハサミ等で切って使用しないこと。
7. 14.2.7 本剤を扱った後は、手に付着した薬剤を除去するため、手を洗うこと。手洗い前に目に触れないこと。
8. 14.2.8 貼付24時間後も本剤の成分が残っているので、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かないところに安全に廃棄すること。

1. 15.1.1 麦角系ドパミン受容体作動薬の投与中に、後腹膜線維症、肺浸潤、胸水、胸膜肥厚、心膜炎、心弁膜症等の線維性合併症が報告されている。
2. 15.1.2 外国人パーキンソン病患者に本剤54mgを経皮投与したQT/QTc評価試験では、QT間隔の延長はみられなかった³⁾。

1. 15.2.1 アルビノラットに13週間反復皮下投与した試験において、網膜変性が報告されている¹⁾。
2. 15.2.2 In vitro安全性薬理試験において、イヌプルキンエ線維の活動電位持続時間に対して弱い延長作用を示し、また急速活性化遅延整流カリウム電流（hERGによりエンコードされる）を濃度依存的に阻害した⁴⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤4.5mgを単回投与（24時間貼付）した時のロチゴチンの血漿中濃度推移を図16-1に、血漿中薬物動態パラメータを表16-1に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は投与8時間後に定常状態に達し、24時間後に貼付剤を除去するまで持続した⁵⁾。

   

   表16-1 ロチゴチン4.5mg単回投与時（24時間貼付）のロチゴチンの血漿中薬物動態パラメータ

   投与量	AUCta （pg・h/mL）	Cmaxa （pg/mL）	tmaxb（h）	t1/2c（h）
   4.5mg/日	4,382.12（55.3）	224.92（55.8）	16.0（12-25）	5.332（2.448）
   例数：24例 a：幾何平均値（%CV） b：中央値（範囲） c：算術平均値（標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤2.25mg、4.5mg及び9mgをそれぞれ3日間計9日間反復投与（1日1回24時間貼付）した時の定常状態（3回目の投与時）でのロチゴチンの血漿中薬物動態パラメータを表16-2に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は新しい貼付剤を貼付後2時間はわずかに減少した。その後、貼付後7～17時間で最大値まで上昇した⁶⁾。

   表16-2 ロチゴチン2.25mg、4.5mg及び9mg反復投与時（1日1回24時間貼付）のロチゴチンの血漿中薬物動態パラメータ

   投与量	AUC24,ssa （pg・h/mL）	Cmax,ssa （pg/mL）	tmaxb（h）	t1/2c（h）
   2.25mg/日	2,277.2（37.9）	127.00（38.8）	10.0（0-16）	－
   4.5mg/日	4,216.9（30.1）	224.89（32.0）	16.0（0-24）	－
   9mg/日	12,008.9（38.7）	668.24（43.2）	8.0（4-24）	6.357（1.250）
   例数：12例 a：幾何平均値（%CV） b：中央値（範囲） c：算術平均値（標準偏差）

   • 〈パーキンソン病〉

     パーキンソン病患者を対象とした臨床試験より得られた各維持用量における定常状態時の血漿中ロチゴチン濃度を図16-2に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は概ね36mg/日まで用量に依存して増加していた。なお、最高維持用量である36mg/日を投与した際のロチゴチンの血漿中濃度は2,877±1,992pg/mLであった⁷⁾。

     

   • 〈中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）〉

     レストレスレッグス症候群患者を対象とした臨床試験より得られた各維持用量における定常状態時の血漿中ロチゴチン濃度を図16-3に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は2.25mg/日から6.75mg/日の範囲で用量に依存して増加していた。なお、最高維持用量である6.75mg/日を投与した際のロチゴチンの血漿中濃度は456±239pg/mLであった⁷⁾。

     

1. 16.2.1 貼付部位

   ロチゴチン（18mg/日）を6ヵ所の貼付部位（肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部）に投与した場合のロチゴチンの血漿中濃度推移は類似していた。C_max,ss及びAUC_t,ssにおいて、貼付部位による明らかな差は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人における経皮投与でのロチゴチンの絶対的バイオアベイラビリティは36.9%であった⁹⁾（外国人データ）。

ヒト血漿蛋白結合率は、91.6%であった¹⁰⁾（in vitro、平衡透析法）。

ロチゴチンの硫酸抱合反応にはSULT1A1、SULT1A2、SULT1A3及びSULT1Eが、グルクロン酸抱合反応にはUGT1A9及びUGT2B15が関与している^11),12)。また、酸化反応にはCYP2C19、CYP1A2など複数のCYP分子種が関与している¹³⁾（in vitro）。

¹⁴C-ロチゴチンを4.5mg単回投与（24時間貼付）した時、ロチゴチンの吸収率は投与量の46.14%であり、投与放射能の30.43%及び10.21%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された。吸収量に対する放射能の尿中及び糞中排泄率の合計は87.44%であった¹⁴⁾。
¹⁴C-ロチゴチンを1.2mg静脈内投与した時、尿中には主にロチゴチン硫酸抱合体、ロチゴチングルクロン酸抱合体、ロチゴチンの脱プロピル体の硫酸抱合体として排泄された。未変化体は尿中にほとんど排泄されなかった⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康成人8例（クレアチニンクリアランス≥80mL/min）、中等度腎機能障害被験者7例（50mL/min＞クレアチニンクリアランス≥30mL/min）、重度腎機能障害被験者8例（クレアチニンクリアランス＜30mL/min、非透析者）及び末期腎機能障害被験者8例（クレアチニンクリアランス＜15mL/min、透析者）に本剤4.5mgを単回投与（24時間貼付）した時、中等度、重度及び末期腎機能障害被験者の血漿中ロチゴチンのAUC_tはそれぞれ健康成人の0.88倍、1.14倍、1.05倍であり、C_maxはそれぞれ健康成人の0.93倍、1.18倍、1.25倍であった¹⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人8例及び中等度の肝機能障害被験者8例（Child-Pugh分類B）に本剤4.5mgを3日間投与（1日1回24時間貼付）した時、中等度肝機能障害被験者の血漿中ロチゴチンのAUC_24,ss及びC_max,ssは健康成人の0.90倍及び0.94倍であった¹⁶⁾（外国人データ）。

• 健康成人において、オメプラゾール（40mg/日6日間投与）の併用投与はロチゴチン（9mg/日）の薬物動態に影響を与えなかった¹⁷⁾（外国人データ）。
• 健康成人において、シメチジン（800mg/日7日間投与）の併用投与はロチゴチン（9mg/日）の薬物動態に影響を与えなかった¹⁸⁾（外国人データ）。
• 健康成人において、ドンペリドン（30mg/日5日間投与）の併用投与はロチゴチン（4.5mg/日）の薬物動態に影響を与えなかった¹⁹⁾（外国人データ）。
• レストレスレッグス症候群患者において、L-dopa配合剤（レボドパ100mg/カルビドパ25mg）（1日2回投与）とロチゴチン（9mg/日）の併用投与はそれぞれの薬物動態に影響を与えなかった²⁰⁾（外国人データ）。
• 健康成人において、経口ホルモン避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg/レボノルゲストレル0.15mg製剤）とロチゴチン（6.75mg/日）の併用投与はそれぞれの薬物動態に影響を与えなかった。また、ロチゴチンは経口ホルモン避妊薬の排卵抑制作用に影響を与えなかった²¹⁾（外国人データ）。

• 〈パーキンソン病〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     L-dopa非併用早期パーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（12週間投与、180例）において、本剤4.5mg 1日1回から投与を開始し、最大36mgまで漸増した。本剤はプラセボと比較し、最終評価時（FAS、LOCF）においてUPDRS（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）PartⅡ（日常生活動作）とPartⅢ（運動能力検査）の合計スコアの和（UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコア）を統計学的に有意に改善した（表17-1）²²⁾。

     表17-1 UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアの変化量（FAS、LOCF）

     投与群	例数	UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計 スコアa			優越性 プラセボに対する差 （95%Cl）
     		ベースライン	最終評価時	変化量
     ロチゴチン	88	27.0±11.8	18.6±12.2	-8.4±9.7	-4.3（-7.0～-1.7） p=0.002b
     プラセボ	88	28.2±12.2	24.2±14.4	-4.1±8.2
     a：平均値±標準偏差 b：両側有意水準0.05のt検定

     副作用発現頻度は、90例中70例（77.8%）であった。主な副作用は、適用部位反応42例（46.7%）、悪心21例（23.3%）、傾眠13例（14.4%）、嘔吐12例（13.3%）及び便秘10例（11.1%）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     L-dopa併用進行期パーキンソン病患者を対象としたプラセボ及びロピニロール対照二重盲検比較試験（16週間投与、420例）において、本剤4.5mg 1日1回から投与を開始し、最大36mgまで漸増した。本剤はプラセボと比較し、最終評価時（FAS、LOCF）においてUPDRS PartⅢの合計スコアを統計学的に有意に改善した。また、本剤のスコアの改善はロピニロール塩酸塩錠（最大15mg/日）に比較し劣らないことが示された（表17-2）²³⁾。

     表17-2 UPDRS PartⅢ合計スコアの変化量（FAS、LOCF）

     投与群	例数	UPDRS PartⅢ合計 スコアa			優越性 プラセボに対する差 （95%Cl）	非劣性 ロピニロールに対する差 （95%Cl）
     		ベースライン	最終評価時	変化量
     ロチゴチン	164	25.8±10.6	14.9±10.6	-10.9±8.1	-6.4 （-8.7～-4.1） p＜0.001b	-1.4 （-3.2～0.5）c p=0.156b
     プラセボ	83	25.6±10.4	21.1±14.0	-4.5±9.7
     ロピニロール	165	25.8±11.0	16.3±11.4	-9.5±8.7
     a：平均値±標準偏差 b：両側有意水準0.05のt検定（分散分析によるプラセボ群又はロピニロール群との比較） c：非劣性マージン2.5

     副作用発現頻度は、168例中131例（78.0%）であった。主な副作用は、適用部位反応89例（53.0%）、ジスキネジア26例（15.5%）、悪心24例（14.3%）、幻視13例（7.7%）及び傾眠11例（6.5%）であった。

  3. 17.1.3 国内長期投与試験
     1. (1) 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験を完了したL-dopa非併用早期パーキンソン病患者を対象とした52週間（用量漸増・維持期：12週間、維持治療期：40週間）継続長期投与試験（143例）において、本剤（4.5mg～36mg）を1日1回投与した。最終評価時のUPDRS PartⅡ+Ⅲ合計スコアは-6.5±10.1の低下（FAS、LOCF）が認められ、長期投与においても安定した改善が認められた²⁴⁾。
        副作用発現頻度は、143例中122例（85.3%）であった。主な副作用は、適用部位反応96例（67.1%）、悪心45例（31.5%）、嘔吐19例（13.3%）、傾眠14例（9.8%）及び末梢性浮腫6例（4.2%）であった。
     2. (2) 国内第Ⅲ相試験を完了したL-dopa併用進行期パーキンソン病患者を対象とした52週間（用量漸増・維持期：12週間、維持治療期：40週間）継続長期投与試験（321例）において、本剤（4.5mg～36mg）を1日1回投与した。最終評価時のUPDRS PartⅢ合計スコアは-7.5±8.6の低下（FAS、LOCF）が認められ、長期投与においても安定した改善が認められた²⁵⁾。
        副作用発現頻度は、321例中269例（83.8%）であった。主な副作用は、適用部位反応198例（61.7%）、ジスキネジア48例（15.0%）、幻視33例（10.3%）及び悪心24例（7.5%）であった。
• 〈中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     特発性レストレスレッグス症候群患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（13週間投与、284例）において、本剤2.25mg 1日1回から投与を開始し、漸増しながら維持用量として4.5mg又は6.75mgを投与した。本剤はプラセボと比較し、最終評価時（FAS、LOCF）においてIRLS（International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale）合計スコアを統計学的に有意に改善した（表17-3）²⁶⁾。

     表17-3 IRLS合計スコアの変化量（FAS、LOCF）

     投与群	例数	IRLS合計スコアa			優越性 プラセボに対する差（95%Cl）
     		ベースライン	最終評価時	変化量	4.5mg	6.75mg
     4.5mg/日	93	23.3±5.3	9.0±8.3	-14.3±8.9	-2.8 （-5.3～-0.3） p=0.030b	-3.1 （-5.6～-0.6） p=0.016b
     6.75mg/日	94	22.7±5.1	8.1±7.9	-14.6±9.0
     プラセボ	95	23.1±4.9	11.5±8.7	-11.6±8.2
     a：平均値±標準偏差 b：両側有意水準0.05のt検定（閉手順法を用いた分散分析によるプラセボ群との比較）

     副作用発現頻度は、4.5mg群で95例中67例（70.5%）、6.75mg群で94例中73例（77.7%）であった。主な副作用は、4.5mg群では適用部位反応40例（42.1%）、悪心30例（31.6%）、傾眠10例（10.5%）及び便秘3例（3.2%）、6.75mg群で適用部位反応47例（50.0%）、悪心39例（41.5%）、傾眠13例（13.8%）及び嘔吐8例（8.5%）であった。

  2. 17.1.5 国内長期投与試験

     国内後期第Ⅱ相試験を完了した特発性レストレスレッグス症候群患者を対象とした52週間（用量調節期：8週間、維持治療期：44週間）継続長期投与試験（185例）において、本剤2.25mg 1日1回から投与を開始し、最大6.75mgまで漸増した。本剤投与により最終評価時におけるIRLS合計スコアの変化量は-10.4±9.1（FAS、LOCF）であり、安定した減少を示した²⁷⁾。
     副作用発現頻度は、185例中139例（75.1%）であった。主な副作用は、適用部位反応85例（45.9%）、悪心49例（26.5%）、傾眠28例（15.1%）、頭痛19例（10.3%）及び適用部位そう痒感12例（6.5%）であった。

1. 18.1.1 ドパミン受容体に対する作用

   すべてのドパミン受容体サブタイプ（D₁～D₅）に対して高い結合親和性及びアゴニスト活性を示す²⁸⁾。

2. 18.1.2 ドパミン受容体刺激作用

   筋肉内投与により、MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）片側内頸動脈注入サルモデル（ブタオザル）において、傷害反対側への旋回運動を誘発した²⁹⁾。更に、同モデルにおいて貼付剤を用いた経皮投与により、その効力は長時間持続した³⁰⁾。

皮下投与により、MPTP処置コモンマーモセットにおいて低下した自発運動量の増加を示した。更に、運動機能障害に対して改善作用を示した。これらの効力は用量依存的であった³¹⁾。