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1. 9.1.1 心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させることがある。

3. 9.1.3 糖尿病又はその既往歴を有する患者、もしくは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,,,,

4. 9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。なお、経口アリピプラゾール製剤の臨床試験において流産の報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。経口アリピプラゾール製剤においてヒトで乳汁中への移行が認められている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.3％）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。

4. 11.1.4 アナフィラキシー（頻度不明）
5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   CK上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等に注意すること。

6. 11.1.6 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   本剤投与中は口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与などの適切な処置を行うこと。死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがある。,,,,

7. 11.1.7 低血糖（0.3％）

   脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

8. 11.1.8 痙攣（頻度不明）
9. 11.1.9 無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）
10. 11.1.10 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 肝機能障害（0.8％）

    AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤の使用にあたっては、〔操作方法〕を熟読すること。
2. 14.1.2 添付の懸濁用液（日局注射用水）で懸濁すること。300mgバイアルは懸濁用液1.5mL、400mgバイアルは懸濁用液1.9mLで懸濁すること。
3. 14.1.3 用時調製し、懸濁液が均質になるように30秒間激しく振とうし、懸濁させること。
4. 14.1.4 調製後直ちに投与すること。やむを得ず直ちに投与できない場合は、バイアル内において室温で保存し、4時間以内に投与すること。ただし、その場合は投与前に60秒間激しく振とうし、再懸濁させること。

1. 14.2.1 以下の表に従った注射針を用いること。適切な血漿中濃度が得られないおそれがある。

   臀部筋肉投与時	22G（黒）、針の長さ1½インチ（38mm）
   三角筋投与時	体重90kg未満の場合： 23G（青）、針の長さ1インチ（25mm） 体重90kg以上の場合： 22G（黒）、針の長さ1½インチ（38mm）

2. 14.2.2 本剤は、臀部筋肉内又は三角筋内にのみ投与すること。静脈内には絶対に投与しないこと。
3. 14.2.3 筋肉内注射にあたっては、下記の点に注意すること。
   1. (1) 注射部位は、臀部の外側上部又は三角筋のみとし、他の筋肉内には投与しないこと。
   2. (2) 注射部位は毎回左右交互とし、同一部位への反復注射は行わないこと。
   3. (3) バイアル内の懸濁後の薬剤は投与量に応じて下表に従い注射容量を採取し直ちに全量投与すること。また、バイアルからの採取は1回のみとし、残液は廃棄すること。

      投与量	160mg	200mg	300mg	400mg
      注射容量	0.8mL	1.0mL	1.5mL	2.0mL

   4. (4) 注射部位に疼痛、硬結等をみることがある。
   5. (5) 注射部位をもまないように患者に指示すること。

1. 15.1.1 本剤による治療中原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、経口アリピプラゾール製剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して、死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。死因は様々であったが、心血管系（心不全、突然死等）又は感染症（肺炎等）による死亡が多かった。なお、経口アリピプラゾール製剤の3試験（計938例、平均年齢82.4歳；56～99歳）では、死亡及び脳血管障害（脳卒中、一過性脳虚血発作等）の発現率がプラセボと比較して高かった。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

1. 15.2.1 げっ歯類（マウス、ラット）の経口投与によるがん原性試験において、乳腺腫瘍（雌マウス3mg/kg/日以上、雌ラット10mg/kg/日）及び下垂体腫瘍（雌マウス3mg/kg/日以上）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍はげっ歯類では血中プロラクチンの上昇と関連した変化としてよく知られている。ラットのがん原性試験において、60mg/kg/日（経口アリピプラゾール製剤の最高臨床推奨用量の100倍に相当）雌の投与群で副腎皮質腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。
2. 15.2.2 サルの反復経口投与試験において胆のう内の沈渣（泥状、胆砂、胆石）が4週間～52週間試験の25mg/kg/日以上の用量で、肝臓に限局性の肝結石症様病理組織所見が39週間試験の50mg/kg/日以上の用量で報告されている。沈渣はアリピプラゾール由来の複数の代謝物がサル胆汁中で溶解度を超える濃度となり沈殿したものと考えられた。なお、これら代謝物のヒト胆汁中における濃度（1日目15mg/日投与、その後6日間30mg/日反復経口投与時）はサル胆汁中における濃度の5.6％以下であり、また、ヒト胆汁中における溶解度の5.4％以下であった。

1. 16.1.1 単回投与（臀部筋肉内投与）

   統合失調症患者11例に本剤300mg（5例）及び400mg（6例）を臀部筋肉内に単回投与した時の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す²⁾。

   

   表16-1 臀部筋肉内単回投与時の薬物動態パラメータ

   化合物	tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2、Z （hr）	AUC∞ （mg・hr/L）
   300mg（5例）
   未変化体	648 （96.3-816）	136 （95.2-791）	302 （187-660）	201 （170-250）
   主代謝物 （OPC-14857a）	984 （168.4-1273）	25.8 （19.1-118）	368 （222-702）	39.1 （32.9-57.2）
   400mg（6例）
   未変化体	841 （120-1680）	126 （38.8-168）	781 （388-984）	141 （107-267）
   主代謝物 （OPC-14857a）	841 （120-1680）	26.1 （12.8-35.1）	605b （432-760）	45.0b （24.4-59.6）
   中央値（最小‐最大）、a：活性代謝物、b：5例

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 臀部筋肉内投与

      統合失調症患者28例に本剤300mg（12例）及び400mg（16例）を臀部筋肉内に反復投与した時の血漿中アリピプラゾール濃度は、本剤4回目投与前〔初回投与後12週（84日）〕までにほぼ定常状態に達した。本剤300mg及び400mg投与後の血漿中アリピプラゾールトラフ濃度の中央値は、初回投与以降、アリピプラゾール錠剤6mg/日投与時の定常状態におけるアリピプラゾールトラフ濃度の中央値（42.980ng/mL）からアリピプラゾール錠剤24mg/日投与時の定常状態におけるアリピプラゾールC_maxの中央値（310.160ng/mL）までの範囲内を推移した（図16-2、表16-2）³⁾。

      

      本剤投与開始後2週間は経口アリピプラゾール製剤を併用

      表16-2 臀部筋肉内5回目投与後の薬物動態パラメータ

      化合物	tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2、Z （hr）	AUC28d （mg・hr/L）
      300mg（11例）
      未変化体	120 （71.3-672）	244 （105-409）	－b （505-808）	126 （63.1-245）
      主代謝物 （OPC-14857a）	263 （47.3-672）	72.8 （53.7-107）	1030c （544-1720）	40.6 （26.8-58.3）
      400mg（13例）
      未変化体	95.7 （48.0-669）	217 （124-424）	1030d （759-3020）	104 （71.7-251）
      主代謝物 （OPC-14857a）	120 （8.00-673）	68.0 （40.5-129）	－e （884-2440）	35.9 （20.4-76.2）
      中央値（最小-最大）、a：活性代謝物、b：2例、c：4例、d：8例、e：2例、－：算出不可

   2. (2) 三角筋内投与

      統合失調症患者13例に本剤400mgを三角筋内に反復投与した時の血漿中アリピプラゾール濃度は、本剤4回目投与前〔初回投与後12週（84日）〕までにほぼ定常状態に達した。本剤400mg投与後の血漿中アリピプラゾールトラフ濃度の中央値は、初回投与以降、アリピプラゾール錠剤6mg/日投与時の定常状態における血漿中アリピプラゾールトラフ濃度の中央値（42.980ng/mL）からアリピプラゾール錠剤24mg/日投与時の定常状態におけるアリピプラゾールC_maxの中央値（310.160ng/mL）までの範囲内を推移した（図16-3、表16-3）⁴⁾。

      

      表16-3 三角筋内5回目投与後の薬物動態パラメータ

      化合物	tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2、Z （hr）	AUC28d （mg・hr/L）
      400mg（13例）
      未変化体	95.8 （48.5-262）	331 （190-595）	825b （551-2030）	153 （69.4-324）
      主代謝物 （OPC-14857a）	123 （94.9-671）	96.5 （71.0-148）	1060c （558-2240）	54.6 （31.6-89.7）
      中央値（最小-最大）、a：活性代謝物、b：12例、c：10例

      
      233例の日本人及び外国人の統合失調症患者の成績を対象として母集団解析を実施し、構築されたモデルを用いて、400mgを臀部筋肉内又は三角筋内に反復投与した時の定常状態における血漿中アリピプラゾール濃度の推移を推定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について、幾何平均値の比の信頼区間は0.8～1.25の範囲であった⁵⁾。

1. 16.3.1 分布容積

   統合失調症患者における本剤400mgを臀部筋肉内又は三角筋内に反復投与した時の分布容積（V_z/F/BW）の中央値は114L/kg及び44.8L/kgであった。外国の健康成人におけるアリピプラゾール2mg静脈内投与時の分布容積（V_ss/BW）の平均値は4.94L/kgであった。

2. 16.3.2 血清蛋白結合率

   未変化体の血清蛋白結合率は99％以上で、主としてアルブミンと結合し、蛋白結合においてワルファリンとの結合置換は生じない。また、主代謝物であるOPC-14857の血清蛋白結合率も99％以上である（in vitro、平衡透析法）。

アリピプラゾールは主としてCYP3A4とCYP2D6によって脱水素化と水酸化を受け、またCYP3A4によってN-脱アルキル化を受ける。脱水素体（OPC-14857）が血漿中における主代謝物である。OPC-14857はアリピプラゾール（未変化体）と同様の代謝酵素及び代謝経路によって代謝される。
臀部筋肉内に本剤400mg及び300mg 5回目投与後のアリピプラゾールに対するOPC-14857のAUC_28dの割合の中央値はそれぞれ約34及び33％であった。また、三角筋内に本剤400mg 5回目投与後のアリピプラゾールに対するOPC-14857のAUC_28dの割合の中央値は約34％であった。

健康成人に¹⁴C標識アリピプラゾール20mgを経口投与した時、投与放射能の約27％及び60％がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された。未変化体は糞中に約18％排泄され、尿中には検出されなかった（外国人データ）。

エビリファイ錠の成績を以下に示す。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害被験者6例（クレアチニンクリアランス<30mL/min）における試験では、腎機能障害による血中薬物動態への影響は少なかった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害被験者19例（Child-Pugh分類A～C）における試験では、肝機能障害によるクリアランスへの影響は少なかった⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65歳以上）にアリピプラゾール15mgを単回経口投与した時のクリアランスは、非高齢者（18～64歳）よりも約20％低かった⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 性別・喫煙

   健康成人にアリピプラゾール15mgを単回経口投与した時のアリピプラゾールの薬物動態に性差はみられなかった⁸⁾。また、統合失調症患者での母集団解析の結果、喫煙はアリピプラゾールの薬物動態に影響を与える因子ではなかった⁹⁾（外国人データ）。

エビリファイ錠の成績を以下に示す。

1. 16.7.1 キニジン

   健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するキニジン166mgとアリピプラゾール10mgの併用により、アリピプラゾールのAUCは107％増加した¹⁰⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 パロキセチン

   健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するパロキセチン20mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ39％及び140％増加した¹¹⁾。,

3. 16.7.3 イトラコナゾール

   健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するイトラコナゾール100mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ19％及び48％増加した¹²⁾。,

4. 16.7.4 ケトコナゾール

   健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとアリピプラゾール15mgの併用により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ37％及び63％増加した¹³⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 カルバマゼピン

   統合失調症又は統合失調感情障害患者において、CYP3A4の誘導作用を有するカルバマゼピン400mgとアリピプラゾール30mgの併用投与により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ68％及び73％低下した¹⁴⁾（外国人データ）。

• 〈統合失調症〉
  1. 17.1.1 第Ⅲ相国際共同試験

     アリピプラゾール錠で症状の安定した統合失調症患者（455例、国内症例237例を含む）を対象に実施したアリピプラゾール錠に対する実薬対照二重盲検試験において、本剤400mg（忍容性に応じて300mg）を4週間に1回、52週間臀部筋肉内に投与した。精神症状の非悪化/非再発率において本剤群の錠剤群に対する非劣性が検証された（表17-1）。また、精神症状の悪化/再発までの時間は図17-1のとおりであった¹⁵⁾。

     表17-1 カプラン・マイヤー法による26週後の精神症状の非悪化/非再発率（二重盲検期）

     投与群	対象 例数	26週後
     		非悪化/非再発率（％）a	SEa	錠剤群に対する差	95％信頼区間
     本剤群	228	95.0	1.5	0.3	-3.9,4.5
     錠剤群	227	94.7	1.6
     a：カプラン・マイヤー法による26週後（183日）の精神症状の非悪化/非再発率

     

     
     副作用発現頻度は、本剤群で228例中130例（57.0％）、錠剤群で227例中112例（49.3％）であった。主な副作用は、本剤群では注射部位疼痛62例（27.2％）、注射部位紅斑33例（14.5％）、注射部位硬結25例（11.0％）、アカシジア15例（6.6％）、体重増加15例（6.6％）及び注射部位腫脹15例（6.6％）、錠剤群で注射部位疼痛39例（17.2％）、注射部位紅斑22例（9.7％）、アカシジア13例（5.7％）及び体重増加12例（5.3％）であった。

• 〈双極Ⅰ型障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉
  1. 17.1.2 第Ⅲ相国際共同試験

     アリピプラゾール錠で気分症状の安定した最も新しいエピソードが躁病の双極Ⅰ型障害患者（265例、国内症例19例を含む）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検試験において、本剤400mg（忍容性に応じて300mg）を4週間に1回、52週間臀部筋肉内に投与した。気分エピソード再発までの時間は、表17-2及び図17-2に示すとおりであり、本剤群はプラセボ群と比較して有意に気分エピソード再発までの期間を延長した（p<0.0001、log-rank検定）¹⁶⁾。

     表17-2 カプラン・マイヤー法による気分エピソードの再発までの時間の解析結果（二重盲検期）

     投与群	対象 例数	再発率（％）	再発までの時間 中央値（日数）	ハザード比a	95％信頼区間	p値b
     本剤群	132	26.5	NE	0.451	0.299, 0.678	<0.0001
     プラセボ群	133	51.1	308
     NE=算出不可 a：ハザード比は、投与群を要因とするCox比例ハザードモデルから算出した。 b：p値は、log-rank検定から算出した。

     

     副作用発現頻度は、本剤群で132例中82例（62.1%）、プラセボ群で133例中67例（50.4%）であった。主な副作用は、本剤群では体重増加30例（22.7%）、アカシジア27例（20.5%）、不安6例（4.5%）、傾眠5例（3.8%）、不眠症、落ち着きのなさ、疲労、うつ病及び食欲亢進が各4例（3.0%）、プラセボ群で体重増加21例（15.8%）、アカシジア17例（12.8%）、不眠症6例（4.5%）、落ち着きのなさ5例（3.8%）、疲労、体重減少及び躁病が各4例（3.0%）であった。

  2. 17.1.3 長期投与試験

     第Ⅲ相国際共同試験を完了した患者（継続例）及びアリピプラゾール錠で気分症状の安定した新たな双極Ⅰ型障害患者（新規例）（計464例、国内症例75例を含む）を対象に実施した非盲検長期投与試験において、本剤400mg（忍容性に応じて300mg）を4週間に1回、最大52週間臀部筋肉内に投与した。62.7%（291/464例）の患者が最大52週間の投与を完了した。本剤投与による維持治療期においてベースライン時から最終来院時まで気分症状の安定状態を維持していた患者の割合は88.9%（409/460例）であった（表17-3）¹⁷⁾。

     表17-3 気分症状の安定基準を満たした患者の割合（本剤維持治療期）

     時期	新規例（379例）		継続例（85例）		計（464例）
     	対象例数	例数（％）	対象例数	例数（％）	対象例数	例数（％）
     ベースライン	379	379（100.0）	84	84（100.0）	463	463（100.0）
     最終来院時	376	327（87.0）	84	82（97.6）	460	409（88.9）
     対象例数=該当時期に評価された被験者数 例数=安定状態を維持していた被験者数

     本剤投与による維持治療期の副作用発現頻度は、464例中263例（56.7%）であった。主な副作用は、アカシジア68例（14.7%）、体重増加55例（11.9%）、注射部位疼痛32例（6.9%）、不眠症31例（6.7%）及び振戦25例（5.4%）であった。

アリピプラゾールは、ドパミンD₂受容体部分アゴニスト作用、ドパミンD₃受容体部分アゴニスト作用、セロトニン5-HT_1A受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン5-HT_2A受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤である。明確な機序は不明であるが、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられている。

受容体結合試験で、組換え型ヒトドパミンD₂、ヒトドパミンD₃、ヒトセロトニン5-HT_1A及びヒトセロトニン5-HT_2A受容体に対して高い親和性を示し、ヒトドパミンD₄、ヒトセロトニン5-HT_2C、ヒトセロトニン5-HT₇、ラット大脳皮質α₁-アドレナリン及びヒトヒスタミンH₁受容体に中程度の親和性を示した^18),19)。ウシ線条体ムスカリンM₁、ラット心臓ムスカリンM₂及びモルモット回腸ムスカリンM₃受容体に対する親和性は低かった（in vitro）。

ドパミンD₂受容体に対して部分アゴニストとして作用した^18),20)（in vitro）。マウス及びラットにおいて、ドパミン作動性神経伝達が亢進した状態ではドパミンD₂受容体に対してアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下した状態ではドパミンD₂受容体に対してアゴニストとして作用した^20),21)。

ドパミンD₃受容体に対して部分アゴニストとして作用した²²⁾（in vitro）。

セロトニン5-HT_1A受容体に対して部分アゴニストとして作用した¹⁹⁾（in vitro）。マウス脳内のセロトニン代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸含量を減少させ、ラット縫線核のセロトニンニューロン発火を抑制した。

ラットにおいてセロトニン5-HT_2A受容体アゴニストにより誘発される行動変化を抑制した²³⁾。また、セロトニンによるラットP11細胞内Ca²⁺濃度の増加を抑制した（in vitro）。

陽性症状の指標と考えられているラット条件回避反応を抑制し、不安症状の指標であると考えられているラットコンフリクト反応を抑制した。

マウス及びラットにおけるアポモルヒネ誘発常同行動抑制作用に対するカタレプシー惹起作用のED₅₀値の用量比は、クロルプロマジン及びハロペリドールより大きかった²¹⁾。

ラット下垂体前葉ドパミンD₂受容体に対して部分アゴニストとして作用した²⁰⁾（in vitro）。