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1. 9.1.1 アルコール離脱症状を呈したことのある患者

   幻覚、痙攣、振戦せん妄、ふるえ、発汗、睡眠障害等があらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m²未満）

   血中濃度が過度に上昇するおそれがある。,

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（重度の腎機能障害のある患者を除く）

   腎機能の低下に伴い血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   血中濃度が過度に上昇するおそれがある。重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）

   血中濃度が過度に上昇するおそれがある。,

アルコール依存症の妊婦又は妊娠している可能性のある女性の治療目標は断酒とすること。治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。アルコール摂取は胎児の発育に影響がある。また、動物実験（ウサギ）において、ナルメフェン投与により、胎児に軽度の発育遅延が報告されている¹⁾。

アルコール依存症の授乳中の女性の治療目標は断酒とすること。治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている²⁾。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

本剤を分割したり、粉砕したりしないこと。動物実験（マウス）で皮膚感作性が報告されている¹⁾。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤10mg³⁾及び20mg⁴⁾を空腹時単回経口投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す。

   

   表16-1 本剤単回投与時のナルメフェンの薬物動態パラメータ

   投与量	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2, Z （h）	AUC∞ （ng・h/mL）
   10mg	1.00 （0.50～4.00）	8.88±3.34	12.1±2.1	61.8±18.0
   20mg	1.00 （0.50～3.00）	25.4±15.7	12.3±2.90	156±50.7
   （平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、10mg：7例、20mg：13例）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人7例に本剤20mgを1日1回5日間反復経口投与した時のAUC_24hの累積係数は1.4であった⁴⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に本剤20mgを単回経口投与（空腹時又は食後）した時、C_max及びAUCに食事の影響はみられなかった⁴⁾。

ヒト血漿蛋白結合率は、約30%であった⁵⁾（in vitro、限外ろ過法）。

ナルメフェンは主にUGT2B7により未変化体のグルクロン酸抱合体に代謝され、一部はCYP3A4/5により脱アルキル化体に代謝される⁶⁾（in vitro）。

健康成人に¹⁴C-ナルメフェン20mgを単回経口投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の20%及び71%が排泄された。未変化体の糞中及び尿中への排泄率は、いずれも投与量の約3%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度の異なる被験者（eGFR=50～80mL/min/1.73m²、eGFR=30～50mL/min/1.73m²及びeGFR＜30mL/min/1.73m²）に本剤20mgを単回経口投与した時のAUCは、正常な腎機能を有する被験者と比べてそれぞれ1.1倍、1.4倍及び2.4倍であった⁸⁾（外国人データ）。,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能の程度の異なる被験者（Child-Pugh分類A及びB）に本剤20mgを単回経口投与した時のAUCは、正常な肝機能を有する被験者と比べてそれぞれ1.5倍及び2.9倍であった⁹⁾（外国人データ）。,

3. 16.6.3 高齢者

   本剤の静脈内投与時の薬物動態に年齢による影響は認められなかった¹⁰⁾（外国人データによる母集団解析）。

4. 16.6.4 性別

   本剤の薬物動態に性別による影響は認められなかった^4),10)（外国人データ（母集団解析）を含む）。

健康成人に本剤20mgとエタノール0.6g/kg（溶液）を併用で経口投与した時の本剤のC_max及びAUCは、本剤単独投与時と比べてそれぞれ1.2倍及び1.0倍であった。エタノールのC_max及びAUCは、エタノール単独投与時と比べてそれぞれ1.0倍及び1.1倍であった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   アルコール依存症患者677例を対象に実施した二重盲検比較試験において、本剤10mg、20mg又はプラセボを心理社会的治療（BRENDA法¹²⁾）と併用して24週間頓用した。その結果、主要評価項目である多量飲酒日数のベースラインから治療期12週への変化量は、プラセボと比較して統計学的に有意に減少した（p＜0.0001）（表17-1）。また、その効果は24週間まで認められた（図17-1）¹³⁾。

   表17-1 治療期12週時における多量飲酒日数^a）のベースラインからの変化量

   投与群	例数	ベースラインb）	治療期12週時d）
   			ベースラインからの変化量c）	プラセボとの差 ［95%信頼区間］ p値
   プラセボ	244	22.97±6.44	-7.91±0.61	－
   本剤 10mg	180	23.49±6.07	-12.09±0.74	-4.18 ［-6.05, -2.32］ p＜0.0001
   本剤 20mg	242	22.64±6.37	-12.25±0.64	-4.34 ［-6.05, -2.62］ p＜0.0001
   a） 1日のアルコール消費量が男性で60g、女性で40gを超えた日の1ヵ月当たりの日数（日/月） b） 平均値±標準偏差 c） 最小二乗平均値±標準誤差 d） 固定効果として投与群、性別及び時期、投与群と時期の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と時期の交互作用を含めたMixed Model for Repeated Measures（MMRM）解析

   

   副作用発現頻度は、本剤10mg群で184例中131例（71.2%）、本剤20mg群で248例中176例（71.0%）であった。主な副作用は、本剤10mg群では悪心57例（31.0%）、浮動性めまい20例（10.9%）、頭痛18例（9.8%）、傾眠17例（9.2%）及び不眠症13例（7.1%）、本剤20mg群で悪心77例（31.0%）、浮動性めまい49例（19.8%）、傾眠38例（15.3%）、嘔吐27例（10.9%）及び倦怠感22例（8.9%）であった。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   国内第Ⅲ相試験の完了例403例を対象に実施した継続長期投与試験において、本剤20mgを心理社会的治療（BRENDA法¹²⁾）と併用して24週間頓用した結果、安定した飲酒量低減の効果が維持された（図17-2）¹⁴⁾。

   

   治療期の副作用発現頻度は、403例中211例（52.4%）であった。主な副作用は、悪心75例（18.6%）、浮動性めまい36例（8.9%）、頭痛24例（6.0%）、傾眠23例（5.7%）及び腹部不快感21例（5.2%）であった。

ナルメフェンはμオピオイド受容体及びδオピオイド受容体に対しては拮抗薬として、κオピオイド受容体に対しては部分的作動薬として作用する^15),16)ことにより飲酒量の低減作用を発揮すると考えられているが、明確な機序は不明である。

ナルメフェンは、エタノール自発摂取モデルのラットにおいて、エタノール摂取量を減少させた¹⁷⁾。