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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全の患者

   心機能を抑制し症状が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全の患者

   心機能を抑制し症状が増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 コントロール不十分な糖尿病の患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状を起こしやすく、かつ症状をマスクすることがある。

4. 9.1.4 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

5. 9.1.5 無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者

   嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。

6. 9.1.6 眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者

   眼圧上昇がみられたことがある。

7. 9.1.7 ヘルペスウイルスが潜在している可能性のある患者

   角膜ヘルペスがみられたことがある。

8. 9.1.8 閉塞隅角緑内障の患者

   使用経験がない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラタノプロストは動物実験（妊娠ウサギ）における器官形成期投与試験において、臨床用量の約80倍量（5.0µg/kg/日）を静脈内投与したことにより、流産及び後期吸収胚の発現率増加、胎児体重の減少が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。カルテオロール塩酸塩及びラタノプロストは動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低血糖症状があらわれた場合には、経口摂取可能な状態では角砂糖、あめ等の糖分の摂取、意識障害、痙攣を伴う場合には、ブドウ糖の静注等を行い、十分に経過観察すること。カルテオロール塩酸塩点眼液1％・2％を食事摂取不良等体調不良の状態の患児に投与した症例で低血糖が報告されている。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 喘息発作（頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、喘息発作を誘発することがあるので、咳・呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 失神（頻度不明）

   高度な徐脈に伴う失神があらわれることがある。

3. 11.1.3 房室ブロック、洞不全症候群、洞停止等の徐脈性不整脈、うっ血性心不全、冠攣縮性狭心症（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による刺激伝導系抑制作用・心拍出量抑制作用により、房室ブロック、洞不全症候群、洞停止等の徐脈性不整脈、うっ血性心不全、冠攣縮性狭心症があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 虹彩色素沈着（頻度不明）

   患者を定期的に診察し、虹彩色素沈着があらわれた場合には臨床状態に応じて投与を中止すること。

5. 11.1.5 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

6. 11.1.6 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 本剤は眼表面でのカルテオロール塩酸塩の滞留性向上及び持続性発揮のためアルギン酸を添加している。そのため、他の点眼剤との併用時には、本剤が他の点眼剤の吸収性に、あるいは他剤が本剤の持続性に影響を及ぼす可能性がある。したがって、他の点眼剤との併用にあたっては、本剤投与前に少なくとも10分間の間隔をあけて、本剤を最後に点眼すること。なお、やむを得ず本剤点眼後に他の点眼剤を使用する場合には、点眼後に十分な間隔をあけて他の点眼剤を使用すること。
• 点眼のとき、液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取ること。

ラタノプロストは、外国において、眼局所有害事象として、網膜動脈閉塞、網膜剥離、糖尿病性網膜症に伴う硝子体出血、全身有害事象として、上気道感染症、感冒、インフルエンザ、筋肉痛、関節痛、腰痛、胸痛、狭心症、皮疹、アレルギー性皮膚反応があらわれたとの報告がある。

ラタノプロストをサルに静脈内投与（2µg/kg）すると一過性の気道抵抗の増加が起こった。しかし、臨床用量（1.5µg/眼）の7倍量のラタノプロストを中等度の気管支喘息患者11例に点眼した場合、肺機能に影響はなかったとの報告がある。

健康成人10例に本剤を両眼に1回1滴、1日1回、7日間反復点眼した時のカルテオロールの最高血漿中濃度（平均値）は1.174ng/mL、t_max（中央値）は15分、半減期（平均値）は13.5時間であった。また、ラタノプロスト遊離酸の最高血漿中濃度（平均値）は18.47pg/mL、t_max（中央値）は5分、半減期（平均値）は11.7分であった。カルテオロール及びラタノプロスト遊離酸の血漿中濃度推移は単剤（カルテオロール塩酸塩持続性点眼液2％又はラタノプロスト点眼液0.005％）点眼時と同様であった³⁾。

本剤を有色ウサギに単回点眼した時の眼組織（房水、虹彩・毛様体、角膜、結膜）中のラタノプロスト遊離酸濃度は、単剤（ラタノプロスト点眼液0.005％）点眼時と同程度であった。カルテオロール濃度は、房水及び虹彩・毛様体では単剤（カルテオロール塩酸塩持続性点眼液2%）点眼時の1.7～2.2倍を示し、角膜及び結膜では同程度であった³⁾。

カルテオロールは、ヒト肝ミクロゾームチトクロームP450の分子種のうち、主としてCYP2D6により代謝される⁴⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者237例を対象に、ラタノプロスト点眼液0.005％を対照薬とした単盲検比較試験において、導入期にラタノプロストを両眼に4週間（1回1滴、1日1回）点眼後、評価期に本剤又は対照薬を両眼に8週間（1回1滴、1日1回）点眼した時、本剤は対照薬に比べ有意に眼圧下降を示し、優越性が検証された（p<0.0001、共分散分析）（表17-1）。眼圧の推移を図17-1に示す⁵⁾。

   表17-1 眼圧下降値の比較（FAS、LOCF）

   	例数	ベースライン 眼圧値	8週後 眼圧値	眼圧 下降値	差a ［95％信頼区間］
   本剤	117	20.1±2.2	17.2±2.7	2.9±2.0	1.3 ［0.7, 1.8］
   対照薬	118	20.0±1.9	18.4±2.7	1.6±2.3
   眼圧（mmHg）：朝点眼前、平均値±標準偏差 a：投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析

   

   0h：点眼前、2h：点眼2時間後、8h：点眼8時間後
   平均値±標準偏差、*：p=0.0108、**：p=0.0003、***：p<0.0001（投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析による対照薬（ラタノプロスト）との比較）
   
   副作用発現頻度は、本剤で118例中8例（6.8％）、対照薬で119例中5例（4.2％）であった。副作用は、本剤では睫毛の成長及び霧視が各2例（1.7％）、眼そう痒症、眼脂、点状角膜炎、視力障害、目の異物感、毛様充血及び滴下投与部位刺激感が各1例（0.8％）、対照薬で眼瞼色素沈着2例（1.7％）、睫毛の成長、眼そう痒症、眼瞼紅斑、眼刺激及び結膜充血が各1例（0.8％）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者193例を対象に、カルテオロール塩酸塩持続性点眼液2%を対照薬とした二重盲検比較試験（参照薬：ラタノプロストとカルテオロール塩酸塩の併用療法）において、導入期にカルテオロール塩酸塩を両眼に4週間（1回1滴、1日1回）点眼後、評価期に本剤、対照薬又は参照薬を両眼に8週間（1回1滴、1日1回）点眼した時、本剤は対照薬に比べ有意に眼圧下降を示し、優越性が検証された（p<0.0001、共分散分析）。また、本剤の眼圧下降作用は参照薬（併用療法）と同程度であった（表17-2）。眼圧の推移を図17-2に示す⁶⁾。

   表17-2 眼圧下降値の比較（FAS、LOCF）

   	例数	ベースライン 眼圧値	8週後 眼圧値	眼圧下降値	差a ［95％信頼区間］
   本剤	78	19.8±1.7	16.3±2.1	3.5±1.9	1.9 ［1.3, 2.5］
   対照薬	77	19.9±2.4	18.2±2.7	1.6±1.9
   参照薬	37	19.7±2.1	16.6±2.6	3.1±2.3	－
   眼圧（mmHg）：朝点眼前、平均値±標準偏差 a：投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析

   

   0h：点眼前、2h：点眼2時間後、8h：点眼8時間後
   平均値±標準偏差、***：p<0.0001（投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析による対照薬（カルテオロール塩酸塩）との比較）
   
   副作用発現頻度は、本剤で78例中15例（19.2％）、対照薬で78例中2例（2.6％）、参照薬で37例中6例（16.2％）であった。主な副作用は、本剤では眼痛3例（3.8％）、結膜充血、眼刺激、眼充血、眼の異常感、眼瞼炎、眼の異物感及び眼そう痒が各2例（2.6％）、対照薬で味覚異常及び結膜充血が各1例（1.3％）、参照薬で結膜充血2例（5.4％）、眼刺激、眼充血、角膜障害、眼瞼紅斑及び多毛症が各1例（2.7％）であった。

1. 18.1.1 カルテオロール塩酸塩

   カルテオロール塩酸塩は内因性交感神経刺激様作用を有するβ受容体遮断薬である⁷⁾。健康成人におけるフルオロフォトメトリー試験の結果並びに緑内障及び高眼圧症患者におけるトノグラフィー試験の結果から、カルテオロール塩酸塩は房水産生の抑制により眼圧を下降させるものと推察されている^8),9)。

2. 18.1.2 ラタノプロスト

   ラタノプロストはプロスタグランジンF_2α誘導体である。カニクイザルを用いた試験の結果並びに健康成人における点眼後のフルオロフォトメトリー試験の結果から、ラタノプロストは房水の流出経路のうち、ぶどう膜強膜路からの流出促進作用により眼圧を下降させるものと推察されている^10),11)。

1. 18.2.1 カルテオロール塩酸塩
   • 白色及び有色ウサギの水負荷高眼圧モデルを用いた検討において、カルテオロール塩酸塩持続性点眼液の眼圧上昇抑制の持続性が認められた¹²⁾。
   • ウサギにカルテオロール塩酸塩0.25～2％液を点眼した場合、用量依存的で持続的な眼圧下降が認められた¹³⁾。
   • ウサギの水負荷眼圧上昇試験において、カルテオロール塩酸塩0.1〜2％液点眼により眼圧上昇の有意な抑制が認められた¹³⁾。
   • ビーグル犬にカルテオロール塩酸塩1～4%液を1回0.1mL、1日2回、連続8週間点眼しても眼圧下降作用の減弱は認められなかった¹³⁾。
2. 18.2.2 ラタノプロスト

   カニクイザルを用いた試験で、ラタノプロストは顕著な眼圧下降作用を示した¹⁴⁾。

健康成人にカルテオロール塩酸塩持続性点眼液2％を1回点眼し、レーザースペックル法により視神経乳頭での組織血流量を測定したところ、視神経乳頭近傍上耳側網脈絡膜において組織血流の指標となるMean blur rate（MBR）値の有意な増加が認められた¹⁵⁾。