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1. 9.1.1 経口水分摂取が困難な患者

   水分出納バランスを適切に管理するため、以下の点に注意すること。本剤の投与初期及び増量時には、過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがある。,,,,,

   • 輸液等により体液管理すること。
   • 尿量と水分摂取量（輸液量を含む）を投与開始2時間後までは1時間ごと、8時間後までは2時間ごと、増量時には投与開始後4時間後及び8時間後を目安に確認し、水分出納バランスに応じて輸液量を調節すること。その後も投与を継続する場合には、毎日水分出納バランスを確認すること。
   • 体重、血圧、脈拍数等を頻回に測定し、患者の状態を観察すること。
   • 増量時には少なくとも投与開始4～6時間後及び8～12時間後に血清ナトリウム濃度及び血清カリウム濃度を測定すること。
2. 9.1.2 血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者

   24時間以内に12mEq/Lを超える上昇がみられた場合には、投与を中止すること。急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがある。,,

3. 9.1.3 重篤な冠動脈疾患又は脳血管疾患のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。,

4. 9.1.4 高カリウム血症の患者

   本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある。,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害（eGFR 60mL/min/1.73m²未満）のある患者

   高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で胚・胎児死亡（ラット¹⁾、ウサギ¹⁾）並びに胚あるいは胎児移行（ラット²⁾）が報告されている。また、活性の主体であるトルバプタンを投与した動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている³⁾。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている⁴⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。,
2. 9.8.2 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、また、脱水症状を起こしやすいとされている。
3. 9.8.3 高ナトリウム血症発現のおそれがある。,

1. 11.1.1 腎不全（頻度不明）

   重度の腎障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 血栓塞栓症（頻度不明）

   急激な利尿により血液濃縮を来した場合、血栓症及び血栓塞栓症を誘発するおそれがある。,,

3. 11.1.3 高ナトリウム血症（1～5%未満）

   本剤の水利尿作用により血液濃縮を来し、高ナトリウム血症があらわれることがあり、意識障害を伴うこともある。投与中は、飲水量、尿量、血清ナトリウム濃度及び口渇、脱水等の症状の観察を十分に行うこと。
   口渇感の持続、脱水等の症状がみられた場合には、本剤の投与を減量又は中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。また、正常域を超える血清ナトリウム濃度の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。,,,,,

4. 11.1.4 急激な血清ナトリウム濃度上昇（1%未満）

   本剤の水利尿作用により、急激な血清ナトリウム濃度の上昇があらわれることがある。これにより麻痺、発作、昏睡等に至るような浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるため、投与中は、血清ナトリウム濃度及び体液量の観察を十分に行うこと。本剤投与後24時間以内に12mEq/Lを超える等の血清ナトリウム濃度の急激な上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。,,,,,

5. 11.1.5 急性肝不全（頻度不明）、肝機能障害（1～5%未満）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれ、急性肝不全に至ることがある。また、肝機能障害が回復するまでは頻回に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと。

6. 11.1.6 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（全身発赤、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。

7. 11.1.7 過度の血圧低下（頻度不明）、心室細動（頻度不明）、心室頻拍（1～5%未満）

8. 11.1.8 汎血球減少、血小板減少（頻度不明）
9. 11.1.9 高カリウム血症（1～5%未満）

   ,,,

10. 11.1.10 肝性脳症（頻度不明）

    肝硬変患者の場合、意識障害を伴う肝性脳症があらわれるおそれがある。

1. 14.1.1 本剤は、生理食塩液又は5%ブドウ糖液50mLを用いて用時溶解及び希釈して使用すること。
2. 14.1.2 本剤1バイアルに生理食塩液又は5%ブドウ糖液4mLを加え溶解し、溶解液は全量注射筒に抜き取り、直ちに点滴静注用ボトル又はバッグに戻して希釈すること。
3. 14.1.3 溶解時はゆっくりと1～2回転倒混和し、泡立たないようにすること。
4. 14.1.4 希釈後は速やかに使用すること。
5. 14.1.5 本剤を他剤と配合した時に、本剤と配合変化（混濁、浮遊物等）が認められる薬剤があるので、変色又は異物を認める場合は投与しないこと。また、配合変化試験データを参照すること。

1. 14.2.1 本剤は1時間かけて点滴静注すること。急速静注（ボーラス）は行わないこと。
2. 14.2.2 変色又は異物を認める場合は投与しないこと。
3. 14.2.3 同一の点滴ルートを使用し、本剤と他剤を投与する場合は、本剤と配合変化（混濁、浮遊物等）が認められる薬剤があるので、配合変化試験データを参照すること。

1. 15.1.1 本剤の適応外であるが、トルバプタン経口剤において、常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（国際共同試験）⁵⁾で、トルバプタン60～120mg/日又はプラセボを3年間投与した結果、基準値上限の2倍を超える総ビリルビン上昇、かつ基準値上限の3倍を超える血清ALT上昇又は血清AST上昇が、トルバプタン群の2例に認められた。また、基準値上限の2.5倍を超えるALT上昇の発現頻度が、プラセボ群と比較してトルバプタン群で高かった（トルバプタン群960例中47例（4.9%）、プラセボ群483例中6例（1.2%））。なお、トルバプタン群における基準値上限の3倍を超えるALT上昇の多くは、投与開始3～14ヵ月の間に認められた。
2. 15.1.2 本剤の適応外であるが、トルバプタン経口剤において、常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（国際共同試験）⁵⁾で、トルバプタン群はプラセボ群と比較して皮膚の新生物の発現率が高かった（基底細胞癌（トルバプタン群0.8%（8/961例）、プラセボ群0.2%（1/483例））、悪性黒色腫（トルバプタン群0.2%（2/961例）、プラセボ群0%（0/483例））。トルバプタン経口剤との関連性は全ての症例で否定され、日本人での発現はなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤16mgを1時間かけて単回静脈内投与した時のトルバプタンリン酸エステル及び活性の主体であるトルバプタンの血漿中濃度推移を図16-1及び図16-2に、薬物動態パラメータを表16-1に示す⁶⁾。

   

   

   表16-1 健康成人における本剤16mg単回静脈内投与（1時間かけて投与）時の薬物動態パラメータ

   用量 ［例数］	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2,Z （h）	AUC∞ （ng・h/mL）
   トルバプタンリン酸エステル
   16mg ［47例］	1.02 （1.02-1.02）	1,760 （240）	2.9 （0.8）	2,510 （421）
   トルバプタン
   16mg ［47例］	1.52 （1.02-2.02）	209 （45.5）	4.1 （1.0）	1,230 （384）
   投与開始後時間を用いてパラメータを算出した。 平均値（標準偏差）、tmaxのみ中央値（最小-最大）

2. 16.1.2 反復投与

   心性浮腫患者に本剤2mg^注5)、4mg^注5)、8mg^注5)及び16mgを1時間かけて1日1回5日間反復静脈内投与又はトルバプタン15mgを1日1回5日間反復経口投与した時の1日目のトルバプタンリン酸エステル及び活性の主体であるトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-2に示す。本剤16mg投与時のトルバプタン曝露量がトルバプタン15mg経口投与時のトルバプタン曝露量に最も近く、同程度であった。本剤の5日間反復投与により、トルバプタンリン酸エステルは累積しなかったが、本剤又はトルバプタン経口剤の5日間反復投与により、5日目のトルバプタンの血漿中トラフ濃度は1日目と比較して1.2～1.4倍になった⁷⁾。

   表16-2 心性浮腫患者における本剤反復静脈内投与（1時間かけて投与）時及びトルバプタン反復経口投与時の1日目の薬物動態パラメータ

   用量 ［例数］	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2,Z （h）	AUC24h （ng・h/mL）
   トルバプタンリン酸エステル（本剤静脈内投与時）
   2mg ［11例］	1.03 （1.00-1.08）	296 （186）	1.8 （0.7）	454 （182）
   4mg ［12例］	1.04 （1.00-1.08）	524 （130）	2.8 （1.1）	980 （384）
   8mg ［12例］	1.03 （0.98-1.10）	831 （215）	2.5 （0.9）	1,440 （429）
   16mg ［11例］	1.03a） （1.00-1.05）	1,840a） （457）	3.8 （0.6）	3,400 （735）
   トルバプタン（本剤静脈内投与時）
   2mg ［11例］	1.48 （1.42-2.00）	41.4 （11.4）	8.1a） （2.7）	356 （157）
   4mg ［12例］	1.73 （1.08-2.03）	98.6 （43.7）	8.6 （2.2）	983 （563）
   8mg ［12例］	1.76 （1.02-4.00）	149 （61.7）	8.5 （3.1）	1,340 （522）
   16mg ［11例］	1.52 （1.42-1.95）	282 （96.0）	7.4 （2.5）	2,400 （1,030）
   トルバプタン（トルバプタン経口投与時）
   15mg ［12例］	4.07 （1.07-6.00）	325 （194）	7.4b） （2.0）	2,850 （1,580）
   投与開始後時間を用いてパラメータを算出した。 平均値（標準偏差）、tmaxのみ中央値（最小-最大）、a）10例、b）8例

本薬のヒト血清蛋白結合率は、97.9%以上であった⁸⁾（in vitro、限外ろ過法）。活性の主体であるトルバプタンのヒト血漿蛋白結合率は、98.0%以上であった⁹⁾（in vitro、限外ろ過法）。

本薬はホスファターゼによって加水分解される¹⁰⁾（in vitro）。活性の主体であるトルバプタンは、ヒト肝ミクロゾームチトクロームP450の分子種のうち、主としてCYP3A4により代謝される¹¹⁾（in vitro）。

健康成人に、¹⁴C-トルバプタンリン酸エステルナトリウム15.2mgを単回静脈内投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の40.8%及び54.3%が排泄された。糞中及び尿中に未変化体は排泄されなかった¹²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度の異なる心性浮腫患者（eGFR<15mL/min、eGFR=15～29mL/min、eGFR=30～59mL/min、eGFR=60～89mL/min、eGFR≥90mL/min）に本剤16mgを静脈内投与（1時間かけて投与）した時、トルバプタンリン酸エステルのAUCは、それぞれ4,060ng・h/mL、3,530ng・h/mL、3,400ng・h/mL、3,080ng・h/mL及び3,050ng・h/mLであり、活性の主体であるトルバプタンのAUCは、それぞれ4,710ng・h/mL、4,410ng・h/mL、3,090ng・h/mL、2,670ng・h/mL及び4,490ng・h/mLであった¹³⁾（母集団解析）。また、腎機能の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス<30mL/min、クレアチニンクリアランス=30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス>60mL/min）にトルバプタン60mgを経口投与した時のトルバプタンのAUCは、それぞれ7,360ng・h/mL、6,980ng・h/mL及び3,890ng・h/mLであった。また、血漿中遊離型分率は、それぞれ1.2%、0.6%及び1.0%であった。血漿中遊離型分率を用いて算出した血漿中トルバプタン遊離型濃度のAUCは、クレアチニンクリアランス<30mL/min、クレアチニンクリアランス=30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス>60mL/minでそれぞれ71.8ng・h/mL、36.4ng・h/mL及び37.5ng・h/mLであった¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   心性浮腫患者に本剤16mgを静脈内投与（1時間かけて投与）した時、トルバプタンリン酸エステルのAUCは、肝機能分類（NCI-ODWG^#に基づく）クラスAで3,310ng・h/mL、クラスB1で3,320ng・h/mL、クラスB2で3,660ng・h/mL、クラスCで3,610ng・h/mLであり、活性の主体であるトルバプタンのAUCは、クラスAで3,350ng・h/mL、クラスB1で3,340ng・h/mL、クラスB2で2,880ng・h/mL、クラスCで3,690ng・h/mLであった¹³⁾（母集団解析）。また、肝性浮腫患者にトルバプタン15mgを経口投与した時のトルバプタンのAUCは、中等度肝障害患者（Child-Pugh分類A又はB）で1,618ng・h/mL、重度肝障害患者（Child-Pugh分類C）で2,172ng・h/mLであった¹⁵⁾（母集団解析）。
   #：National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group

3. 16.6.3 高齢者（65歳以上）、性別

   本剤を静脈内投与した時、トルバプタンリン酸エステルの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった¹³⁾（母集団解析）。また、トルバプタンを経口投与した時、トルバプタンの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった¹⁶⁾。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人において、強力なCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ3.5倍及び5.4倍になった¹⁷⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人において、中等度のCYP3A4の阻害作用を有するフルコナゾール200mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.8倍及び3.0倍になった¹⁸⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 グレープフルーツジュース

   健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するグレープフルーツジュースとトルバプタン60mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.9倍及び1.6倍になった¹⁹⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 リファンピシン

   健康成人において、CYP3A4の誘導作用を有するリファンピシン600mg（反復投与）とトルバプタン240mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1/6及び1/8になった¹⁷⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

   健康成人において、P糖蛋白の基質であるジゴキシン0.25mgとトルバプタン60mgの経口併用投与により、ジゴキシンのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.3倍及び1.2倍になった。トルバプタンのC_maxとAUCは単独投与と比較していずれも1.1倍になった²⁰⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他
   • 健康成人において、OATP1B1/1B3の阻害作用を有するリファンピシン600mg（単回投与）と本剤4mg^注5)の併用投与により、トルバプタンリン酸エステルのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.3倍及び1.9倍になったが、活性の主体であるトルバプタンの薬物動態は影響を受けなかった²¹⁾。
   • 健康成人において、CYP3A4の基質であるロバスタチン80mgとトルバプタン90mgの経口併用投与により、ロバスタチンのC_max及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.3倍及び1.4倍になった²²⁾。ロバスタチン80mgとトルバプタン60mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_maxとAUCは単独投与と比較していずれも1.2倍になった²³⁾（外国人データ）。
   • 不整脈患者において、CYP3A4の基質であるアミオダロン200mgとトルバプタン90mgの経口併用投与により、アミオダロンの薬物動態の変化は単独投与と比較して5%未満であった²⁴⁾（外国人データ）。
   • 健康成人において、CYP2C9の基質であるワルファリン25mgとトルバプタン60mgの経口併用投与により、R-ワルファリンとS-ワルファリンの薬物動態は影響を受けなかった²⁵⁾（外国人データ）。
   • 健康成人において、フロセミド80mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_max及びAUCは単独投与と比較していずれも1.2倍になった。ヒドロクロロチアジド100mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのC_max及びAUCは変化しなかった。トルバプタンはフロセミド及びヒドロクロロチアジドの薬物動態に影響を与えなかった²⁶⁾（外国人データ）。
   • 本薬はCYP2B6の誘導作用を示した²⁷⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められるうっ血性心不全患者294例を対象とした二重盲検比較試験において、本剤16mgを1日1回5日間静脈内投与、又はトルバプタン15mgを1日1回5日間経口投与した。主要評価項目である最終投与時の体重のベースラインからの変化量において、本剤群のトルバプタン群に対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.48、表17-1）。体重減少は投与開始翌日より認められ、投与期間を通して継続した（図17-1）。また、最終投与時における心性浮腫に伴う所見（頚静脈怒張、下肢浮腫）が改善した（表17-2）²⁸⁾。

   表17-1 最終投与時の体重のベースラインからの変化量

   投与群	例数	ベースラインからの変化量a）	トルバプタン群に対する差 （95%信頼区間）
   本剤群	149	-1.67 （-1.93, -1.41）	-0.31 （-0.68, 0.06）b）
   トルバプタン群	144	-1.36 （-1.62, -1.10）
   a）ベースライン値を共変量とした共分散分析、最小二乗平均値（95%信頼区間） b）非劣性マージン0.48

   

   表17-2 心性浮腫に伴う所見の変化

   心性浮腫に伴う所見	本剤群 ［例数］	トルバプタン群 ［例数］	トルバプタン群 に対する差 （95%信頼区間）
   頚静脈怒張変化量（cm）a,b）	-2.89 （-3.45, -2.33） ［52］	-3.15 （-3.68, -2.62） ［59］	0.26 （-0.52, 1.03）
   下肢浮腫改善率（%）c）	68.9 ［84/122］	75.7 ［84/111］	-6.8 （-18.4, 5.1）
   a）ベースラインで測定値ありの患者を対象に集計 b）ベースライン値を共変量とした共分散分析、最小二乗平均値（95%信頼区間） c）ベースラインで所見を有する患者を対象に集計

   副作用発現頻度は、本剤群で149例中45例（30.2%）、トルバプタン群で145例中44例（30.3%）であった。主な副作用は、本剤群では口渇13例（8.7%）、脱水10例（6.7%）、高ナトリウム血症4例（2.7%）及び口内乾燥4例（2.7%）、トルバプタン群で口渇15例（10.3%）、口内乾燥8例（5.5%）、脱水6例（4.1%）、高ナトリウム血症3例（2.1%）及び便秘3例（2.1%）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められる経口摂取が困難なうっ血性心不全患者45例を対象とした非盲検試験において、開始用量として本剤8mgを1日1回静脈内投与し、効果不十分な場合には16mgに増量した。投与期間は最長5日間とし、うっ血性所見がすべて消失し、体液貯留のさらなる改善が必要ない場合や経口摂取のみで体液管理が可能となった場合には投与終了とした。
   最終投与時にベースラインと比較して体重が減少し、心性浮腫に伴う所見（頚静脈怒張、下肢浮腫）が改善した（表17-3）²⁹⁾。

   表17-3 最終投与時の体重のベースラインからの変化量及び心性浮腫に伴う所見の変化

   	本剤群［例数］
   体重変化量（kg）	-3.01±2.57a）［44］
   頚静脈怒張変化量（cm）b）	-4.06±2.36a）［19］
   下肢浮腫改善率（%）c）	73.7［28/38］
   最終投与時の用量：8mg（38例）、16mg（7例）。増量後の減量例なし。 投与期間：1日間13例、2日間18例、3日間6例、4日間1例、5日間7例 a）平均値±標準偏差 b）ベースラインで測定値ありの患者を対象に集計 c）ベースラインで所見を有する患者を対象に集計

   副作用発現頻度は、45例中6例（13.3%）であった。副作用は、口内乾燥2例（4.4%）、心室性頻脈、悪心、高カルシウム血症、高ナトリウム血症及び腎機能障害が各1例（2.2%）であった。,

本薬は、生体内でホスファターゼにより活性の主体であるトルバプタンに加水分解される。トルバプタンは、バソプレシンV₂-受容体拮抗作用により、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することで選択的に水を排泄し、電解質排泄の増加を伴わない利尿作用（水利尿作用）を示す。

本薬及び活性の主体であるトルバプタンは、ヒトバソプレシンV₂-受容体発現細胞において、標識バソプレシンのV₂-受容体への結合を濃度依存的に阻害した。また、ヒトバソプレシンV₂-受容体発現細胞において、本薬及びトルバプタンはcAMPの産生増加を示さず、バソプレシンによるcAMPの産生を抑制したことから、バソプレシンV₂-受容体拮抗作用を有していることが示された。本薬及びトルバプタンのヒトバソプレシンV₂-受容体に対する阻害定数は、それぞれ6.13±1.34nmol/L及び0.43±0.06nmol/Lであった^30),31),32)（in vitro）。

本薬は、覚醒ラット及びイヌにおいて、静脈内投与により用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。この時、自由水クリアランスは正の値となり、選択的に自由水の排泄を増加させた（水利尿作用）^33),34),35)。

本薬は、ラットにおいて、静脈内投与による利尿作用に伴い、ヒスタミン誘発血管透過性亢進及びカラゲニン誘発足浮腫を抑制した^36),37)。