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1. 9.1.1 痛風の既往歴のある患者又は高尿酸血症の患者

   症状が悪化し痛風を引き起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   本剤の非結合形の血中濃度が上昇するおそれがある。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で臨床用量に相当又は下回る曝露で、胎児の骨格所見（肩甲骨と肋骨の弯曲）の発現頻度の増加が報告されている。また、動物実験（妊娠期及び授乳期ラット）で臨床用量の曝露量以下で、出生児の学習能力の遅延、死産児数の増加・生存率低下、及び体重の低値が報告されている。,,

授乳しないことが望ましい。ヒトで乳汁中への移行が報告されている。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 動物実験（雄ラット又は雄マウス）において、臨床用量と同程度の曝露量で、肝細胞腺腫及び癌、甲状腺濾胞細胞腺腫、又は膵島細胞腺腫と癌の合計値の増加が報告されている。肝臓及び甲状腺の腫瘍は、雄だけで認められており、げっ歯類特異的なPPARαアゴニスト作用による影響と一致していることからヒトリスクが低いと考えられている。膵臓腫瘍については、ヒトでの関連性は不明である¹⁾。
2. 15.2.2 動物実験（カニクイザル）において、臨床用量の約2倍の曝露量で、肝細胞の空胞化（脂肪滴の蓄積）が報告されている。肝細胞の空胞化（脂肪滴の蓄積）のヒトへの影響は不明である¹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤180mgを空腹時に単回経口投与した時の、血漿中ベムペド酸濃度推移及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す²⁾。

   

   表16-1　本剤単回経口投与後の血漿中ベムペド酸の薬物動態パラメータ

   用量	例数	tmax （h）	Cmax （µg/mL）	AUCinf （µg・h/mL）	t1/2 （h）
   180mg	6	2.00 （1.00-2.00）	17.8 （2.99）	280 （59.3）	20.1 （4.18）
   平均値（標準偏差）、tmaxのみ中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤180mgを空腹時に1日1回14日間反復経口投与した時の、血漿中ベムペド酸の薬物動態パラメータを表16-2に示す。14日間反復経口投与後のAUC_tauと単回経口投与後のAUC₂₄の比により算出したベムペド酸の累積係数の平均値は2.35であった²⁾。

   表16-2　本剤1日1回14日間反復経口投与後の血漿中ベムペド酸の薬物動態パラメータ

   用量	例数	tmax （h）	Cmax （µg/mL）	AUCtau （µg・h/mL）	t1/2 （h）
   180mg	6	2.00 （2.00-3.00）	30.7 （6.57）	391 （118）	25.2 （4.83）
   平均値（標準偏差）、tmaxのみ中央値（最小値-最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人17例に本剤180mgを単回経口投与した時、空腹投与時に対する食後投与時のベムペド酸のC_max及びAUC_infの幾何平均比はそれぞれ0.88及び0.98であった³⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ベムペド酸のヒト血漿蛋白結合率は99.3%であった⁴⁾（in vitro、平衡透析法）。

2. 16.3.2 乳汁移行

   授乳中の健康成人女性8例に本剤180mgを1日1回6日間反復経口投与した時、乳汁中への移行が認められた。乳児の平均1日摂取量は0.0331mg/日、相対的乳児投与量は0.479%と推定された⁵⁾（外国人データ）。

ベムペド酸の代謝へのCYPの寄与は小さく、主にNADPH依存性の酸化及びUGT2B7によるグルクロン酸抱合により代謝される⁶⁾（in vitro）。

健康成人6例に¹⁴C-ベムペド酸240mg^注1)を単回経口投与した時、投与放射能量の62.1%が尿中から、25.4%が糞便中から回収された。糞便中及び尿中にそれぞれ投与量の5%未満が未変化体として排泄された⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤180mgを単回経口投与した時、正常な腎機能を有する被験者（Ccr：90mL/min以上、6例）と比較し、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²、6例）、中等度（eGFR：30超～59mL/min/1.73m²、6例）及び重度（eGFR：30mL/min/1.73m²以下、6例）の腎機能障害のある被験者では、ベムペド酸のC_maxはそれぞれ1.23倍、1.15倍及び0.97倍、AUCはそれぞれ1.18倍、1.76倍及び1.90倍であった⁸⁾（外国人データ）。透析中の末期腎不全の被験者（eGFR：15mL/min未満、11例）に本剤180mgを透析1時間前及び透析23時間後に単回経口投与した時、正常な腎機能を有する被験者（10例）と比較し、ベムペド酸のC_maxはそれぞれ0.84倍及び0.83倍、AUCはそれぞれ1.47倍及び1.75倍であった⁹⁾（外国人データ）。
   本剤を投与された2,403例（日本人159例を含む）を対象とした母集団薬物動態解析の結果より、正常な腎機能を有する患者と比較し、軽度及び中等度の腎機能障害のある患者では、ベムペド酸の定常状態におけるAUCはそれぞれ1.39倍及び1.88倍であった¹⁰⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤180mgを単回経口投与した時のベムペド酸のC_max及びAUCは、正常な肝機能を有する被験者（8例）と比較し、軽度の肝機能障害のある被験者（Child-Pugh分類A、8例）ではそれぞれ0.89倍及び0.78倍、中等度の肝機能障害のある被験者（Child-Pugh分類B、8例）ではそれぞれ0.86倍及び0.84倍であった。軽度及び中等度の肝機能障害被験者における非結合形のベムペド酸のC_maxは0.81倍及び1.38倍、AUCは0.73倍及び1.31倍であった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 プロベネシド

   健康成人20例において、プロベネシド（UGT阻害剤）500mg 1日2回投与と併用して本剤180mgを単回経口投与した時、ベムペド酸単独投与時と比較して、ベムペド酸のC_max及びAUCはそれぞれ1.23倍及び1.74倍であった¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 HMG-CoA還元酵素阻害剤

   以下の①～④の4試験において、本剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の薬物相互作用が検討された。
   ①健康成人11～12例にベムペド酸240mg^注1)とシンバスタチン20mg、プラバスタチン40mg又はロスバスタチン10mgを併用投与した。②健康成人12例に本剤180mgとアトルバスタチン80mg、シンバスタチン40mg、プラバスタチン80mg又はロスバスタチン40mgを併用投与した。③高コレステロール血症患者40例にベムペド酸120mg^注1)又は240mg^注1)とアトルバスタチン10mgを併用投与した。④高コレステロール血症患者41例に本剤180mgとアトルバスタチン80mgを併用投与した。
   上記の試験の結果、HMG-CoA還元酵素阻害剤単独投与時と比較して、アトルバスタチンのC_max及びAUCはそれぞれ0.99～1.69倍及び1.29～1.77倍、ロスバスタチンのC_max及びAUCはそれぞれ1.68～2.08倍及び1.45～1.69倍、シンバスタチン酸（活性代謝物）のC_max及びAUCはそれぞれ1.43～1.52倍及び1.91～1.96倍、プラバスタチンのC_max及びAUCはそれぞれ1.36～2.04倍及び1.46～1.99倍であった^{13),14),15),16)}（外国人データ）。

3. 16.7.3 エゼチミブ

   健康成人40例において、本剤180mg 1日1回投与と併用してエゼチミブ10mgを単回経口投与した時、エゼチミブ単独投与時と比較して、エゼチミブのC_max及びAUCはそれぞれ1.16倍及び1.11倍、エゼチミブのグルクロン酸抱合体のC_max及びAUCはそれぞれ1.80倍及び1.67倍であった。エゼチミブ10mg 1日1回投与と併用して本剤180mgを単回経口投与した時、ベムペド酸単独投与時と比較して、ベムペド酸のC_max及びAUCはそれぞれ1.08倍及び1.05倍であった¹⁷⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 メトホルミン

   2型糖尿病被験者19例に本剤180mg及びメトホルミン500mgを併用投与した時、メトホルミン単独投与時と比較して、メトホルミンのC_max及びAUCはそれぞれ1.04倍及び0.97倍であった¹⁸⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 経口避妊薬

   健康成人16例に本剤180mg及び経口避妊薬（ノルエチンドロン1mg及びエチニルエストラジオール0.035mg）を併用投与した時、経口避妊薬単独投与時と比較して、ノルエチンドロンのC_max及びAUCはそれぞれ1.22倍及び1.03倍、エチニルエストラジオールのC_max及びAUCはそれぞれ1.09倍及び0.96倍であった¹⁹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   HMG-CoA還元酵素阻害剤及び/又はHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の高コレステロール血症治療薬を投与中^注2)のコントロールが不十分又は不耐の高LDLコレステロール血症患者^注3)96例（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤180mgを1日1回12週間投与した結果、主要評価項目である投与12週時におけるLDL-コレステロールのベースラインからの変化率は表17-1のとおりであった。また、LDL-コレステロールの平均変化率の推移は図17-1のとおりであった²⁰⁾。

   注2) 同一の用法・用量で4週間以上の高コレステロール血症治療薬（フィブラート系薬剤及び選択的PPARαモジュレーターは6週間以上）による治療を受けている患者
   注3) 以下のいずれかに該当する患者
   • 冠動脈疾患の既往を有する又は家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体を有し、LDL-コレステロール値が100mg/dL以上の患者
   • 以下に該当する動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版で「高リスク」に分類され、LDL-コレステロール値が120mg/dL以上の患者
     • 非心原性脳梗塞の既往又は末梢動脈疾患を有する
     • 慢性腎臓病
     • 2型糖尿病
     • 吹田スコア56点以上
   • 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版で「中リスク」に分類され、LDL-コレステロール値が140mg/dL以上の患者

   表17-1　LDL-コレステロールの変化率（FAS）

   	プラセボ群	本剤群
   ベースライン値（mg/dL）a	137.67±21.661 （48例）	134.50±25.134 （48例）
   12週時（mg/dL）a	130.91±21.528 （45例）	99.89±21.579 （46例）
   変化率（%）b, d	-3.46±1.901	-25.25±1.864
   群間差（%）c, d	-	-21.78 ［-26.71, -16.85］
   p値d	-	＜0.001
   a：平均値±標準偏差 b：最小二乗平均値±標準誤差 c：最小二乗平均値［両側95%信頼区間］ d：投与群、HMG-CoA還元酵素阻害剤への反応別（HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分/HMG-CoA還元酵素阻害剤に不耐）、評価時期、投与群と評価時期の交互作用を固定効果、ベースライン値、ベースライン値と評価時期の交互作用を共変量として含め、誤差共分散構造はunstructuredとしたMMRM解析、有意水準5%（両側）。

   

   副作用発現頻度は、48例中3例（6.3%）であり、副作用は関節痛、筋痙縮及び四肢不快感が各1例（2.1%）であった。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   HMG-CoA還元酵素阻害剤及び/又はHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の高コレステロール血症治療薬を投与中^注4)のコントロールが不十分又は不耐の高LDLコレステロール血症患者^注5)130例（国内第Ⅲ相試験からの継続例29例及び新たに組み入れられた101例、家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象に、非盲検非対照長期試験を実施した。本剤180mgを1日1回52週間投与した結果、最終評価時におけるLDL-コレステロールのベースラインからの変化率は表17-2のとおりであった。また、LDL-コレステロールの平均変化率の推移は図17-2のとおりであった²¹⁾。

   注4) 同一の用法・用量で4週間以上の高コレステロール血症治療薬（フィブラート系薬剤及び選択的PPARαモジュレーターは6週間以上、PCSK9阻害剤は3箇月以上）による治療を受けている患者
   注5) 以下のいずれかに該当する患者
   • 冠動脈疾患の既往を有する又は家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体を有し、LDL-コレステロール値が100mg/dL以上の患者
   • 以下に該当する動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版で「高リスク」に分類され、LDL-コレステロール値が120mg/dL以上の患者
     • 非心原性脳梗塞の既往又は末梢動脈疾患を有する
     • 慢性腎臓病
     • 2型糖尿病
     • 吹田スコア56点以上
   • 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版で「中リスク」に分類され、LDL-コレステロール値が140mg/dL以上の患者

   表17-2　LDL-コレステロールの変化率（有効性解析対象集団）

   	継続例 29例	新規例 101例
   ベースライン値a（mg/dL）	119.1±24.51	136.9±25.12
   最終評価時a, b（mg/dL）	104.9±20.72	99.5±23.85
   変化率c（%）	-9.52±3.614	-26.32±1.691
   a：平均値±標準偏差 b：52週投与完了例及び中止例の最終評価 c：平均値±標準誤差

   

   副作用発現頻度は、130例中19例（14.6%）であり、主な副作用は高尿酸血症8例（6.2%）、血中尿酸増加3例（2.3%）であった。

ベムペド酸は肝臓においてETC-1002コエンザイムA（ETC-1002-CoA）へと活性化されてから、アデノシン三リン酸クエン酸リアーゼ（ACL）を阻害する。ACLはコレステロール生合成経路の3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素の上流酵素である。ETC-1002-CoAによってACLが阻害されると、肝臓のコレステロール合成が低下し、低比重リポ蛋白質受容体（LDLR）の発現誘導によって血中の低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が低下する。

ベムペド酸のCoA活性体であるETC-1002-CoAは、ヒトACL活性阻害作用を発揮した²²⁾（in vitro）。

ヒト初代肝細胞において、ベムペド酸は脂質合成を阻害し、LDLR蛋白の発現量を増加させた²²⁾（in vitro）。また、ベムペド酸はマウス肝臓においてLDLR蛋白の発現を促進させた²³⁾。

食事誘発性の高コレステロール血症モデル動物において、ベムペド酸は血中のLDL-Cを低下させた^24),25)（ハムスター、マウス）。

食事誘発性の高コレステロール血症モデル動物において、ベムペド酸は動脈硬化病変面積を低下させた^23),26)（マウス、ミニブタ）。