医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 QT延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   低カリウム血症等のQT延長のリスク因子を有する患者においてQT延長が起こるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）のある患者

   可能な限り投与を避けること。血中濃度が上昇するおそれがあるため、やむを得ず投与する場合には、用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。重度の腎機能障害のあるループス腎炎患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,,,,

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²以下）のある患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。中等度の腎機能障害のあるループス腎炎患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   可能な限り投与を避けること。血中濃度が上昇するおそれがある。重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）

   用量を減量すること。血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験では、妊娠ラットに経口投与した場合、体表面積換算で臨床用量^注1)の約5倍（4mg/kg/日）で胎児体重の低値及び胎児の骨化遅延が認められた。また、妊娠ウサギに経口投与した場合、体表面積換算で臨床用量^注1)の約2倍（1.6mg/kg/日）で胎児体重の低値が、約8.2倍（6.5mg/kg/日）で胎児の胸骨未骨化等が認められた¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁中への移行が報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な感染症（10.1%）

   肺炎（4.1%）、胃腸炎（1.5%）、尿路感染（1.1%）を含む感染症があらわれ、致死的な経過をたどることがある。,

2. 11.1.2 急性腎障害（3.4%）

   ,,,,,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 服用直前にPTPシートからカプセルを取り出すよう指導すること。
3. 14.1.3 本剤はカプセルを開けたり、つぶしたり、分割せずそのまま水で服用するよう指導すること。

1. 15.1.1 免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚がん等）の発生率が高いとする報告がある³⁾。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にボクロスポリン23.7mgを絶食時及び食後に単回経口投与した時の血中濃度推移及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す⁴⁾。

   

   表16-1　ボクロスポリン単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   食事条件	例数	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   絶食時	16	1.50 （1.00～2.50）	115±19.9	455±110a	13.1±4.6a
   食後	16	2.00 （1.50～4.00）	110±33.4	522±179	14.2±6.8
   平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（最小値～最大値） a：15例

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にボクロスポリン0.25mg/kg^注2)（平均体重を基に換算すると17.1mg）、0.5mg/kg^注2)（平均体重を基に換算すると35.2mg）、1.0mg/kg^注2)（平均体重を基に換算すると70.6mg）又は1.5mg/kg^注2)（平均体重を基に換算すると95.9mg）を1日目の朝に空腹時単回経口投与後、3日目から12日目までの10日間1日2回（朝夜、約12時間ごと）空腹時反復経口投与した後13日目の朝に空腹時単回経口投与した時、ボクロスポリンの血中濃度は6日間投与後に定常状態に達した。薬物動態パラメータを表16-2に示す⁵⁾。

   表16-2　ボクロスポリン反復経口投与時（13日目）の薬物動態パラメータ

   投与量	例数	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24hb （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   17.1mg （0.25mg/kg）	8	1.57 （1.08～2.13）	70.3±19.6	372±104	27.1±4.27
   35.2mg （0.5mg/kg）	8	1.56 （1.08～4.07）	160±56.7	921±399	29.6±4.58a
   70.6mg （1.0mg/kg）	8	2.12 （1.57～2.55）	416±46.7	2,510±317	29.9±4.00
   95.9mg （1.5mg/kg）	8	2.00 （1.50～3.00）	619±82.5	4,390±945	30.6±3.81a
   平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（最小値～最大値） 投与量（mg）は平均体重値を基に算出された実際の投与量 a：7例 b：13日目朝の空腹時経口投与後24時間のAUC

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にボクロスポリン23.7mgを単回経口投与した時、絶食時投与に比べ食後（高脂肪食）投与ではC_max及びAUCはそれぞれ0.91倍及び1.14倍であった⁴⁾。

ヒト血漿蛋白結合率は、96.97%であった⁶⁾（in vitro、平衡透析法）。

ボクロスポリンは主としてCYP3A4で代謝される⁷⁾（in vitro）。

健康成人に¹⁴C標識ボクロスポリン70mg^注2)を単回経口投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の92.7%及び2.1%が排泄された。未変化体の糞中及び尿中への排泄率はそれぞれ5%及び0.25%であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス60mL/min～89mL/min及びクレアチニンクリアランス30mL/min～59mL/min）にボクロスポリン0.4mg/kg^注2)を単回又は1日2回反復経口投与した時のC_max及びAUCは正常な腎機能を有する被験者と同程度であった。クレアチニンクリアランス＜30mL/minの被験者にボクロスポリン0.4mg/kgを単回経口投与した時、ボクロスポリンのC_max及びAUCは正常な腎機能を有する被験者と比較してそれぞれ1.46倍及び1.74倍であった⁹⁾（外国人データ）。,,,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能の程度の異なる被験者（Child-Pugh分類A又はB）にボクロスポリン0.4mg/kg^注2)を単回経口投与した時、正常な肝機能を有する被験者と比較してボクロスポリンのC_maxはいずれも1.45倍、AUCはそれぞれ1.67倍及び1.96倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。,

3. 16.6.3 性別

   ループス腎炎患者においてボクロスポリンの薬物動態に性別による臨床的に意味のある影響は認められなかった¹¹⁾（外国人データを含む母集団解析）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人において、強いCYP3A4阻害作用を有する経口ケトコナゾール400mgとボクロスポリン0.4mg/kg^注2)1日2回投与の併用により、ボクロスポリンのC_max及びAUCは単独投与時と比較してそれぞれ6.45倍及び18.55倍であった¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人において、強いCYP3A4誘導作用を有するリファンピシン600mgとボクロスポリン0.4mg/kg^注2)単回投与の併用により、ボクロスポリンのAUCは単独投与時と比較して1/8であった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ベラパミル

   健康成人において、強いP糖蛋白阻害作用及び中程度のCYP3A4阻害作用を有するベラパミル80mgとボクロスポリン0.4mg/kg^注2)1日2回投与の併用により、ボクロスポリンのC_max及びAUCは単独投与時と比較してそれぞれ2.08倍及び2.71倍であった¹⁴⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 ジゴキシン

   健康成人において、P糖蛋白基質であるジゴキシン0.25mg（初回投与のみ0.5mg）とボクロスポリン0.4mg/kg^注2)1日2回投与の併用により、ジゴキシンのC_max及びAUCは単独投与時と比較してそれぞれ1.51倍及び1.25倍であった¹⁵⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 シンバスタチン

   健康成人において、シンバスタチン40mgとボクロスポリン23.7mg1日2回の併用投与により、活性代謝物でありOATP1B1/3基質であるシンバスタチン酸のC_max及びAUCは単独投与時と比較してそれぞれ3.10倍及び1.84倍であった。また、単独投与時と比較して乳癌耐性蛋白（BCRP）基質であるシンバスタチンのC_maxは1.60倍であったが、AUCは0.94倍であり同程度であった¹⁶⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他
   • 全身性エリテマトーデス患者において、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）1gとボクロスポリン23.7mg1日2回の併用投与は、ミコフェノール酸（MPA）血中濃度に臨床的に有意な影響を及ぼさなかった¹⁷⁾（外国人データ）。
   • 健康成人において、ボクロスポリン0.4mg/kg^注2)1日2回とCYP3A4基質であるミダゾラム7.5mgの併用投与は、ミダゾラムのC_max及びAUCに顕著な影響を与えず、それぞれ単独投与時と比較して約0.89倍及び1.02倍であった¹⁸⁾（外国人データ）。
   • ボクロスポリンはP糖蛋白の基質であることが示されている¹⁹⁾。また、ボクロスポリンはP糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3に対して阻害作用を示した²⁰⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   eGFRが45mL/min/1.73m²超の活動性ループス腎炎患者［ISN/RPS分類ClassⅢ、Ⅳ（単独又はClassⅤとの複合）でUPCRが1.5mg/mg以上、又はClassⅤでUPCRが2.0mg/mg以上］357例（日本人患者13例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ミコフェノール酸 モフェチル及びステロイドの併用下で、本剤23.7mg又はプラセボを1日2回52週間経口投与した。主要評価項目である52週時点の腎奏効率^注3)は、本剤群40.8%、プラセボ群22.5%であり、プラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった（p＜0.001）（表17-1）²¹⁾。

   表17-1　52週時点の腎奏効率

   	プラセボ群 （178例）	本剤群 （179例）	プラセボ群とのオッズ比 ［95%信頼区間］ p値
   52週時点の腎奏効率	22.5%	40.8%	2.65 ［1.64, 4.27］ p＜0.001
   オッズ比、95%信頼区間及びp値は、投与群、ベースラインのUPCR、組織学的分類（ClassⅤ、その他）、ベースライン時のミコフェノール酸 モフェチル使用の有無及び地域を説明変数としたロジスティック回帰分析により算出。ただし、ベースラインのUPCRが欠測していた本剤群1例が解析から除外

   副作用発現頻度は、本剤群で178例中80例（44.9%）であった。主な副作用は糸球体濾過率減少32例（18.0%）、高血圧13例（7.3%）、帯状疱疹7例（3.9%）、頭痛6例（3.4%）及び腎機能障害6例（3.4%）であった。,

2. 17.1.2 国際共同長期投与試験

   国際共同第Ⅲ相試験で52週間（12箇月）投与を完了したループス腎炎患者216例（日本人患者6例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検長期投与試験において、ミコフェノール酸 モフェチル及びステロイドの併用下で、本剤23.7mg又はプラセボを1日2回24箇月間、計36箇月間経口投与した時、投与開始12箇月以降6箇月ごとの腎奏効率^注3)の推移は表17-2のとおりであった²²⁾。

   表17-2　腎奏効率の推移

   	プラセボ群 （100例）	本剤群 （116例）	プラセボ群とのオッズ比 ［95%信頼区間］
   12箇月時点の腎奏効率	34.0%	52.6%	2.30 ［1.30, 4.05］
   18箇月時点の腎奏効率	46.0%	63.8%	2.19 ［1.25, 3.83］
   24箇月時点の腎奏効率	43.0%	56.0%	1.81 ［1.04, 3.16］
   30箇月時点の腎奏効率	42.0%	59.5%	2.24 ［1.28, 3.92］
   36箇月時点の腎奏効率	39.0%	50.9%	1.74 ［1.00, 3.03］
   オッズ比及び95%信頼区間は、投与群、ベースラインのUPCR、組織学的分類（ClassⅤ、その他）、ベースライン時のミコフェノール酸 モフェチル使用の有無及び地域を説明変数としたロジスティック回帰分析により算出

   副作用発現頻度は、本剤群で116例中28例（24.1%）であった。主な副作用は、糸球体濾過率減少8例（6.9%）であった。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響（ISA03-11試験）

   外国人健康成人を対象に、本剤0.5、1.5、3.0、4.5mg/kg^注4)を単回経口投与したときのQTc間隔の変化量のプラセボとの差の最大値（95%片側信頼区間の上限値）は、それぞれ6.4（11.6）ms、14.9（20.1）ms、25.7（30.9）ms及び34.6（39.8）msであり、いずれの用量においてもQTc間隔の延長が認められた。また、モキシフロキサシン400mgを単回経口投与したときにQTc間隔の延長が認められた²³⁾。

2. 17.3.2 QT間隔に対する影響（ISA05-03試験）

   外国人健康成人を対象に、本剤0.3、0.5、1.5mg/kg^注4)を7日間反復経口投与したときのQTc間隔の変化量のプラセボとの差の最大値（95%片側信頼区間の上限値）は、それぞれ0.8（4.7）ms、2.4（6.2）ms及び2.8（6.9）msであり、いずれの用量においてもQTc間隔が延長する傾向は認められなかった。一方、モキシフロキサシン400mgを単回経口投与したときにQTc間隔の延長が認められた²³⁾。

ボクロスポリンは、T細胞においてシクロフィリンと複合体を形成し、カルシニューリンに結合することでカルシニューリンを阻害する。これによりリンパ球増殖、T細胞サイトカイン産生、及びT細胞活性化表面抗原の発現が抑制され、免疫抑制作用を示す。

ボクロスポリンはカルシニューリン活性の阻害作用を示した²⁴⁾（in vitro）。

ボクロスポリンは、リンパ球増殖抑制作用を示した²⁵⁾（in vitro）。

ボクロスポリンは、心移植モデルラットにおいて異種移植した心臓の移植片生着期間の延長効果を示した²⁶⁾。