医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 QT延長のある患者（先天性QT延長症候群等）

   リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。QT延長が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 QT延長を起こしやすい下記の患者
   • 著明な徐脈のある患者
   • 電解質異常のある患者（低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）
   • 心疾患のある患者
     リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。QT延長があらわれるおそれがある。,
3. 9.1.3 低アルブミン血症の患者

   リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。QT延長があらわれるおそれがある。,

未変化体及び代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用が発現するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ウサギ）でデラマニドの投与により早期吸収胚の増加が報告されている¹⁾。動物実験（ラット）で主代謝物の投与により、外形異常、内臓及び骨格変異の出現率の増加が報告されている¹⁾。また、動物実験（ラット）で胎盤通過が報告されている²⁾。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている²⁾。

1. 9.7.1 18歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 外国において、デラマニドを投与した小児等に、幻覚があらわれたとの報告がある。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 QT延長（5%以上）

   ,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 マウス及びラットを用いたがん原性試験（2年間強制経口投与）においてがん原性は認められなかったが、当該試験においてヒトの主代謝物の1つの曝露量（AUC）は臨床曝露量を下回っており、そのがん原性リスクは明らかにされていない。
2. 15.2.2 マウスのがん原性試験において、ビタミンKの低下によると思われる出血が投与24週間以降の雄マウスにおいて認められた¹⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   健康成人に本剤100mg又は200mg^注）を食後に単回及び1日1回10日間反復経口投与した時の未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す。
   健康成人に本剤100mg又は200mgを1日1回食後反復経口投与した時の未変化体の血漿中濃度は10日以内に定常状態に達し、約2倍の累積がみられた³⁾。

   

   表16-1健康成人に本剤100mg又は200mgを食後に単回及び1日1回10日間反復投与時の薬物動態パラメータ

   	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUCa) （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   単回投与
   100mg	4.0（4.0-5.0）	201.1（17.5）	3,190.8（23.2）	25.6（35.2）
   200mg	4.5（2.0-5.0）	212.4（26.9）	3,275.7（17.5）	29.4（18.8）
   反復投与
   100mg	4.5（4.0-5.0）	327.7（16.5）	4,207.5（20.9）	26.4（32.3）
   200mg	4.0（3.0-5.0）	422.0（20.1）	5,230.0（16.2）	33.0（10.4）
   平均値（CV%）、tmaxのみ中央値（範囲）、6例 ただし、反復投与時の200mgのみ5例 a）単回投与時はAUC∞、反復投与時はAUC24h

2. 16.1.2 反復投与

   多剤耐性肺結核患者に標準治療と併用して本剤1回100mgを1日2回56日間食後投与した時の未変化体の血漿中濃度は14日以内で定常状態に達した。また、QTc延長作用に主に関与している代謝物（DM-6705）の血漿中濃度は投与開始後6週間で定常状態に達した。未変化体及び代謝物（DM-6705）の薬物動態パラメータを表16-2に示す⁴⁾（外国人データを含む）。

   表16-2多剤耐性肺結核患者に本剤1回100mgを1日2回56日間食後投与時の薬物動態パラメータ

   	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   未変化体 （144例, t1/2：66例）	3.02 （0.00-9.97）	414 （39.9）	7,925 （37.5）	37.8 （34.3）
   代謝物（DM-6705） （144例, t1/2：140例）	9.97 （0.00-24.0）	151 （44.6）	3,125 （44.7）	231 （36.7）
   平均値（CV%）、tmaxのみ中央値（範囲）、tmax及びCmaxは朝投与時の値

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に本剤200mg^注）を単回経口投与した時、食後投与時に比べ空腹時ではC_max及びAUCはそれぞれ0.53倍及び0.56倍であった。健康成人に本剤400mg^注）を単回経口投与した時、標準食（555kcal、脂肪16g）投与時に比べ、高脂肪食（913kcal、脂肪54g）ではC_max及びAUCはそれぞれ2.21倍及び2.06倍であった⁵⁾。

デラマニド及びDM-6705のヒト血清蛋白結合率は、99.5%以上であった⁶⁾（in vitro、平衡透析法）。

デラマニドは、主として血漿中でアルブミンにより代謝される⁷⁾。また、ヒトチトクロームP450（CYP）分子種のうち、CYP3A4によりわずかに代謝される。DM-6705は、CYP3A4、CYP1A1、CYP2D6及びCYP2E1により代謝される⁶⁾。

健康成人に、¹⁴C-デラマニド100mgを食後に単回経口投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の89%及び3%が排泄された。未変化体の糞中からの回収率は投与量の53～75%であったが、尿中からは回収されなかった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 抗結核薬

   健康成人において、本剤は併用したリファンピシン［R］・イソニアジド［H］・ピラジナミド［Z］のC_max及びAUCに影響を及ぼさなかったが、エタンブトール［E］のC_max及びAUCは本剤の併用によってそれぞれ27%及び23%増加した。本剤のC_max及びAUCは［R］/［H］/［Z］/［E］との併用投与により45%減少した⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 抗HIV薬

   健康成人において、本剤は併用したテノホビル、ロピナビル・リトナビル及びエファビレンツのC_max及びAUCに影響を及ぼさなかった。本剤のC_max及びAUCは、テノホビル及びエファビレンツの併用により変化しなかったが、ロピナビル・リトナビルの併用でそれぞれ18%及び22%増加した^10),11)（外国人データ）。

3. 16.7.3 In vitro試験

   デラマニドは、各CYP分子種活性に対する阻害作用及び誘導作用はない¹²⁾。また、MDR1、BCRP、OCT1、OATP1B1及びOATP1B3の各トランスポーターの基質ではなく、MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3及びBSEPの各トランスポーターも阻害しない¹³⁾。

注）本剤の承認された用量は、通常1回100mgを1日2回である。

1. 17.1.1 第Ⅱ相国際共同試験

   多剤耐性肺結核患者（481例、日本人12例を含む）を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施し、本剤100mg1日2回又は200mg^注）1日2回を標準治療に上乗せして56日間投与時の有効性及び安全性を検討した。本剤100mg群及びプラセボ群の喀痰中菌陰性化率は、それぞれ45.4%（64/141例）及び29.6%（37/125例）であり、対比較において、統計学的に有意な差が認められた（p=0.0083、空洞形成の有無を層としたCochran-Mantel-Haenszel検定）¹⁴⁾。
   本剤100mg群の副作用発現頻度は、161例中62例（38.5%）であった。主な副作用は、不眠症13例（8.1%）、嘔吐10例（6.2%）、心電図QT延長10例（6.2%）及び傾眠7例（4.3%）であった。

2. 17.1.2 最終治療転帰

   第Ⅱ相国際共同試験に組入れられた多剤耐性肺結核患者（その後の6箇月継続投与試験に参加した患者を含む）の2年後の最終治療転帰について、治癒又は治療完了した患者の割合は、本剤100mg1日2回又は200mg^注）1日2回を6箇月以上^#標準治療に上乗せした患者集団で74.5%（143/192例）、標準治療への上乗せが2箇月以下だった患者集団では55.0%（126/229例）であった¹⁵⁾。

^#：第Ⅱ相国際共同試験で56日（2箇月）、継続投与試験で6箇月

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   第Ⅱ相国際共同試験において、多剤耐性肺結核患者（481例、日本人12例を含む）を対象に、本剤100mg1日2回又は200mg^注）1日2回を標準治療に上乗せして56日間投与した結果、QTcF間隔の平均変化量は投与期間とともに増加し、用量依存的なQT延長が認められた（表17-1）⁴⁾。なお、本剤100mg1日2回群は56日目の投与後4時間において最大16.8msecを示し、その時のプラセボ群の変化量は5.0msecであった。また、本剤200mg1日2回群は56日目の投与後10時間において最大20.8msecを示し、その時のプラセボ群の変化量は5.2msecであった。その後の6箇月継続投与試験では、QTcF間隔の平均変化量は6週目以降安定し、6箇月の投薬期間中はそのまま変化量が増大することなく推移した（表17-2）¹⁶⁾。また、本剤を56日間投与した結果、QTcF間隔の変化がいずれかの時点で60msec以上延長した患者は、本剤100mg1日2回群で7.5%（12/161例）、本剤200mg1日2回群で10.6%（17/160例）であった⁴⁾。このうち1例はQTcF間隔が500msecを超えていた。その後の6箇月継続投与試験では、本剤100mg1日2回群で3.6%（5/137例）、本剤200mg1日2回群で3.9%（3/76例）であった¹⁶⁾。

   表17-1 第Ⅱ相国際共同試験における本剤投与期間中のQTcFの平均変化量（投与後3時間）

   投与日	QTcFの変化量（msec）
   	本剤100mg1日2回 +OBR（161例）	本剤200mg1日2回 +OBR（160例）	プラセボ+OBR （160例）
   1日目	-0.1（11.7）	-1.2（10.5）	-3.2（10.4）
   14日目	6.7（13.2）	6.8（13.1）	-1.2（14.6）
   28日目	6.1（17.7）	11.4（15.1）	0.1（15.1）
   56日目	12.8（16.6）	14.7（16.0）	-0.4（14.5）
   平均値（標準偏差） OBR：最適な標準治療法 QTcF：Fridericiaの式を用いた個々の補正QT間隔 QTcFのベースラインからの変化量

   表17-2 6箇月継続投与試験における本剤投与期間中のQTcFの平均変化量

   週目	本剤100mg1日2回+OBR		本剤200mg1日2回+OBR
   	例数	QTcFの変化量（msec）	例数	QTcFの変化量（msec）
   2	115	10.4（194.2）	68	11.2（192.2）
   6	110	13.5（140.8）	65	9.60（195.2）
   10	74	16.5（133.8）	39	10.4（249.0）
   14	104	13.7（141.7）	60	10.0（217.5）
   18	86	13.0（167.9）	43	12.3（188.5）
   22	94	14.4（147.0）	49	9.73（223.7）
   26	98	14.6（140.7）	55	13.7（154.3）
   平均値（CV%） OBR：最適な標準治療法 QTcF：Fridericiaの式を用いた個々の補正QT間隔 QTcFのベースラインからの変化量

注）本剤の承認された用量は、通常1回100mgを1日2回である。

結核菌特有のミコール酸の生合成を阻害する¹⁷⁾。

多剤耐性結核菌、超多剤耐性結核菌を含む結核菌群に抗菌活性を示し、細胞内結核菌及び嫌気条件下の休眠型結核菌に対しても抗菌活性を示した^{17),18),19),20),21)}（in vitro）。

マウス慢性結核症モデルにおいて、経口投与による肺内生菌数の用量相関的な減少が認められ、治療効果を示した。また、免疫応答及び免疫不全マウス結核症モデルにおいても、同程度の治療効果を示した¹⁷⁾。

マウス及びモルモット慢性結核症モデルにおいて、既存の抗結核薬との併用投与による治療期間の短縮が認められた。また、モルモット慢性結核症モデルにおいて、嫌気環境の結核菌に対して治療効果を示した^21),22)。

結核菌が有する補酵素F420関連遺伝子の変異により耐性が獲得される。デラマニドの自然耐性菌出現頻度はリファンピシンよりも高く、イソニアジドと同等であった。しかし、他の抗結核薬との交叉耐性は認められていない^17),23)（in vitro）。