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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。バルサルタンは高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値が3.0mg/dL以上）のある患者

   腎機能障害を悪化させるおそれがある¹⁾ 。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 肝障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者

   バルサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。外国において、軽度～中等度の肝障害患者でバルサルタンの血漿中濃度が、健康成人と比較して約2倍に上昇することが報告されている。また、アムロジピンは主に肝で代謝されるため、肝障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^2),3) 。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。バルサルタンを含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤で、妊娠中期～末期に投与された患者に胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全、羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、脳、頭蓋顔面の奇形、肺の発育形成不全等があらわれたとの報告がある^1),4) 。また、海外で実施されたアンジオテンシン変換酵素阻害剤におけるレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある⁵⁾ 。また、アムロジピンにおける動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている。,

授乳しないことが望ましい。バルサルタンにおける動物実験（ラットの授乳期経口投与）の3mg/kg/日で、乳汁中へ移行するとの報告がある。また、アムロジピンはヒトで乳汁中へ移行することが報告されている⁶⁾ 。更に、バルサルタンにおける動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与）の600mg/kg/日で出生児の低体重及び生存率の低下が認められており、200mg/kg/日以上で外表分化の遅延が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 バルサルタン単独投与による高齢者での薬物動態試験で、バルサルタンの血漿中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている。また、アムロジピン単独投与による高齢者での薬物動態試験で、血漿中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている。

1. 11.1.1 *血管性浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌の腫脹等が症状としてあらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

3. 11.1.3 腎不全（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。,,

6. 11.1.6 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

9. 11.1.9 房室ブロック（頻度不明）

   徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

10. 11.1.10 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるのでこのような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11. 11.1.11 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
12. 11.1.12 天疱瘡、類天疱瘡（いずれも頻度不明）

    水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

因果関係は明らかでないが、アムロジピンによる治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子にバルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠を空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のバルサルタン及びアムロジピンは、それぞれ投与後3及び6時間で最高濃度に到達し、消失半減期はそれぞれ8.5及び38.2時間であった。バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠投与時におけるバルサルタンのC_maxは、バルサルタン80mg及びアムロジピン5mgの併用投与時と比較して若干低かったものの、他のパラメータは同様であった⁷⁾ 。

   健康成人男子にバルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠及びバルサルタン/アムロジピン併用を単回経口投与した時のバルサルタン及びアムロジピンの薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠投与時（n=64）		バルサルタン80mg及びアムロジピン5mgの併用投与時（n=64）
   	バルサルタン	アムロジピン	バルサルタン	アムロジピン
   Cmax（ng/mL）	3,260±1,330	2.63±0.462	3,630±1,200	2.75±0.584
   tmax（hr）	3.0（1.0～4.0）	6.0（4.0～12.0）	2.0（1.0～6.0）	6.0（3.0～12.0）
   AUC0-inf（ng・hr/mL）	20,000±7,890	126±32.9	22,000±7,230	129±33.7
   t1/2（hr）	8.5±2.2	38.2±7.2	8.4±2.4	38.1±6.6
   平均値±S．D．、tmaxに関しては中央値（最小値～最大値）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   アムバロ配合錠「オーハラ」とエックスフォージ配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（それぞれバルサルタンとして80mg及びアムロジピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度（バルサルタン濃度及びアムロジピン濃度）を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、バルサルタン濃度及びアムロジピン濃度はいずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。
   （血漿中バルサルタン濃度）

   薬物動態パラメータ

   	n	AUC0→168 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   アムバロ配合錠「オーハラ」	24	21970±4850	3631±1039	2.9±1.2	7.2±3.0
   エックスフォージ配合錠	24	21840±4920	3418±935	2.7±1.2	7.0±2.1
   （平均値±S．D．）

   

   （血漿中アムロジピン濃度）

   薬物動態パラメータ

   	n	AUC0→168 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   アムバロ配合錠「オーハラ」	24	158.0±49.8	4.449±1.236	5.5±1.1	40.3±7.7
   エックスフォージ配合錠	24	156.0±49.7	4.419±1.273	5.3±0.8	41.8±9.2
   （平均値±S．D．）

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子にバルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠を単回経口投与したとき、バルサルタンのC_max及びAUCは空腹時投与に比べて食後投与でそれぞれ9%及び16%低下し、アムロジピンは食事の影響を受けなかった⁹⁾。

バルサルタン及びアムロジピンの血漿蛋白結合率はそれぞれ93～96%及び98%であった^10),11)。

健康成人男子に¹⁴Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与8時間後の血漿中には、主として未変化体が存在し、そのほかに代謝物として4-ヒドロキシ体が認められ¹²⁾、in vitroの試験において主としてCYP2C9の関与が示唆されている¹³⁾（外国人のデータ）。
アムロジピンは主にCYP3A4により代謝されると考えられる¹⁴⁾。

健康成人男子に¹⁴Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後168時間までに投与量の13%及び86%の放射能がそれぞれ尿中及び糞中に排泄され、そのうちほとんどが未変化体であった¹²⁾（外国人のデータ）。
健康成人男子に¹⁴Cアムロジピン15mg^注1) を空腹時単回経口投与したとき、投与後12日までに投与量の59%及び23%の放射能がそれぞれ尿中及び糞中に排泄され、尿中放射能の9%が未変化体であった¹⁵⁾（外国人のデータ）。

健康成人男子にバルサルタン160mg及びアムロジピン5mg^注2) を併用単回投与したときのバルサルタン及びアムロジピンの薬物動態は各単剤投与後と差はなく、バルサルタンとアムロジピンの間に薬物動態学的相互作用は認められなかった¹⁶⁾（外国人のデータ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   軽症から中等症の本態性高血圧症患者を対象に国内で実施した二重盲検比較試験（要因試験）において、バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠を1日1回8週間経口投与した時のレスポンダー率（最終評価時の拡張期血圧が90mmHg未満に低下した又はベースラインと比較して10mmHg以上低下した患者の割合）及び血圧の変化量は、次のとおりである。

   二重盲検比較試験におけるレスポンダー率及び血圧の変化量

   薬剤	レスポンダー率	最終評価時における収縮期血圧/拡張期血圧のベースラインからの変化量（平均値）
   バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠	86.4% （140/162）	-23.6/-17.0mmHg
   プラセボ	36.1% （60/166）	-4.7/-4.8mmHg

   本臨床試験成績より、バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠の優れた降圧効果が確認された¹⁷⁾。
   副作用発現頻度は、バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠群で6.8%（11/162例）であった。バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠群での主な副作用は、γ-GTP増加1.2%（2/162例）であった¹⁸⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（継続長期投与試験）

   二重盲検比較試験（要因試験）からの継続投与長期試験として、バルサルタン80mg又はアムロジピン5mgを2週間投与した後、収縮期血圧130mmHg以上又は拡張期血圧85mmHg以上の患者にバルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠を52週間投与した。
   バルサルタン80mg又はアムロジピン5mgを2週間投与した後の収縮期血圧及び拡張期血圧（平均値）は138.6/89.1mmHgであり、バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠に切り替えた後2週間で129.4/81.7mmHgまで低下し、単剤からバルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠に切り替えることにより更なる降圧が認められた。また、バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠52週間投与後の収縮期血圧及び拡張期血圧は126.7/79.3mmHgであり、長期にわたる安定した降圧効果が認められた。
   副作用発現頻度は、バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠群で15.1%（55/365例）であった。バルサルタン80mg/アムロジピン5mg配合錠群の主な副作用は、高脂血症1.4%（5/365例）であり、次いでALT増加1.1%（4/365例）であった¹⁹⁾。

本剤は、バルサルタン及びアムロジピンの配合剤である。バルサルタンは、アンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプであるAT₁受容体に結合し、昇圧系として作用するアンジオテンシンⅡに対して拮抗することによって降圧効果を発揮する。アムロジピンは、電位依存性カルシウムチャネルに結合し、細胞内へのカルシウム流入を抑制することで末梢血管の平滑筋を弛緩させて降圧効果を発揮する。アムロジピンの降圧効果によって交感神経系が活性化されることで、血圧調節におけるレニン・アンジオテンシン系への依存度が増大するため、バルサルタンの降圧効果が増強されるものと考えられる²⁰⁾。

高血圧自然発症ラットにバルサルタンとアムロジピンを併用して投与すると、それぞれの単独投与を上回る降圧効果が示された²¹⁾。