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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。本剤は薬理作用により葉酸を分解するため、本剤の投与により母体に葉酸欠乏が生じる潜在的リスクがあり、母体の葉酸が欠乏した場合、胎児に神経管閉鎖障害が生じるとの報告がある¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の母乳中への移行に関するデータはない。

1. 11.1.1 過敏症（6.7%）

   アナフィラキシー（頻度不明）等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤1バイアル（1,000U）を日局生理食塩液1mLで溶解した液（濃度1,000U/mL）を、適量の日局生理食塩液にて希釈して使用する。溶解の際は、静かに転倒混和し、振らないこと。
2. 14.1.2 溶解液に濁り、粒状物質又は着色が認められた場合は使用せず廃棄すること。
3. 14.1.3 溶解後は速やかに使用すること。溶解後やむをえず保存する場合は、バイアル内にて2～8℃で保存し、調製から4時間以内に投与を開始すること。
4. 14.1.4 本剤のバイアルは1回使い切りである。未使用残液は、適切に廃棄すること。

本剤投与前後に静脈ラインのフラッシングを行うこと。

国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている^{3),4),5),6),7)}。

1. 16.1.1 単回及び反復投与
   • 〈健康成人〉

     日本人健康成人16例に本剤20^注4)又は50U/kgを5分間かけて静脈内投与し、初回投与46～50時間後に、初回投与時と同一用量の本剤を5分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

     注4) 本剤の承認された用量は、50U/kgである。

     

     グルカルピダーゼの薬物動態パラメータ

     用量 （U/kg）	投与回数	Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUCinf （μg・h/mL）	CLtot （mL/min）	Vd,ss （mL）
     20	1回目	1.03±0.098	7.38±0.47	9.74±0.60	4.19±0.40	2,270±240
     	2回目	0.75±0.179	7.45±0.58	8.71±0.72	4.71±0.62	2,690±580
     50	1回目	2.43±0.336	7.25±0.41	22.4±3.42	4.70±0.92	2,490±430
     	2回目	1.83±0.183	7.38±0.46	21.2±2.55	4.95±0.91	2,790±390
     各用量群：n=8 （平均値±S.D.）

   • 〈メトトレキサート排泄遅延患者〉

     日本人のメトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた成人患者（15歳以上）8例に、本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの薬物動態パラメータは以下のとおりであった^3),8)。

     グルカルピダーゼの薬物動態パラメータ
     （薬物動態解析患者）

     患者数 （n）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUCinf （μg・h/mL）	CLtot （mL/min）	Vd,ss （mL）
     8	2.43±0.794	5.60±0.80	15.5±2.79	6.49±1.39	2,290±713
     （平均値±S.D.）

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与したとき、腎機能が正常な被験者（8例）に対する重度（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）の腎機能障害患者（4例）のグルカルピダーゼのC_max及びAUC_infの最小二乗平均値の比は、それぞれ0.931及び1.04であった。また、尿中に未変化体はほとんど検出されなかった⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 小児等

   日本人のメトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた小児患者（15歳未満）7例に、本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの薬物動態パラメータは以下のとおりであった^3),8)。

   グルカルピダーゼの薬物動態パラメータ
   （薬物動態解析患者）

   患者数 （n）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUCinf （μg・h/mL）	CLtot （mL/min）	Vd,ss （mL）
   7	2.19±0.342	5.62±0.77	16.4±4.16	3.20±1.47	1,150±601
   （平均値±S.D.）

1. 16.7.1 その他

   (6S)-ロイコボリン、(6S)-5-メチルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリンの活性代謝物）及びペメトレキセドはグルカルピダーゼの基質であることが示された⁹⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（CPG2-PⅡ試験）

   メトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた成人及び小児患者^注5)15例（有効性の解析対象13例）を対象に、本剤の有効性、安全性等を検討することを目的とした非盲検非対照試験を実施した。用法・用量は、メトトレキサート（1g/m²以上）投与終了から15時間以上経過後かつロイコボリン最終投与から2時間以上経過後に、本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与し、本剤投与2時間後からロイコボリンの投与^注6)を開始し、初回投与後48時間の血中メトトレキサート濃度が1μmol/L以上の場合に、本剤初回投与50～52時間後を目安に、本剤を初回投与時と同じ用法・用量で追加投与した^注7)。
   その結果、主要評価項目であるCIR（Clinically Important Reduction）（本剤投与開始20分後から4日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中メトトレキサート濃度が1μmol/L未満）達成割合［95%信頼区間］（%）は、76.9［46.2, 95.0］（10/13例）であった。
   副作用は、本剤が投与された15例中2例（13.3%）に認められ、過敏症及び血中ビリルビン増加が各1例（6.7%）であった^3),10)。

   注5) 次の（ⅰ）又は（ⅱ）のいずれかを満たす患者が対象とされた。なお、メトトレキサート・ロイコボリン救援療法の標準的な管理手順として、メトトレキサート投与開始24、42、48及び72時間後の血中メトトレキサート濃度を基にロイコボリンの投与量が決定されることを踏まえ、CPG2-PⅡ試験では、採血時点が2時間早く設定された。
   （ⅰ）本剤の投与歴がなく、次の①～⑦のいずれかを満たす患者：
   ①メトトレキサート投与開始22時間以降の血中メトトレキサート濃度が50μmol/L以上。
   ②メトトレキサート投与開始40時間以降の血中メトトレキサート濃度が5μmol/L以上。
   ③メトトレキサート投与開始46時間以降の血中メトトレキサート濃度が2μmol/L以上。
   ④メトトレキサート投与開始40時間以降の血中メトトレキサート濃度が1μmol/L以上かつ急性腎障害の徴候がある。
   ⑤メトトレキサート投与開始46時間以降の血中メトトレキサート濃度が0.4μmol/L以上かつ急性腎障害の徴候がある。
   ⑥メトトレキサート投与開始70時間以降の血中メトトレキサート濃度が0.1μmol/L以上（メトトレキサートの投与量が1～3.5g/m²の場合）。
   ⑦メトトレキサート投与開始70時間以降の血中メトトレキサート濃度が0.3μmol/L以上（メトトレキサートの投与量が3.5g/m²超の場合）。
   （ⅱ）本剤の投与歴を有し、メトトレキサート投与開始22時間以降の血中メトトレキサート濃度が50μmol/L以上かつ急性腎障害の徴候がある患者。なお、急性腎障害の徴候は、次の（a）又は（b）のいずれかを満たす場合と定義された。
   （a）メトトレキサート投与開始12時間以降に血清クレアチニン値が基準値上限以上、又はクレアチニンクリアランス若しくはGFR（糸球体濾過量）が70mL/min未満である。
   （b）メトトレキサート投与前と比較して血清クレアチニン値が2倍以上増加、若しくは直近2回の採血で連続して1.5倍以上増加、かつ増加している。
   注6) ロイコボリンの用法・用量は、本剤投与48時間までは本剤投与前の血中メトトレキサート濃度に基づき決定した用法・用量を継続することとされ、本剤投与48時間以降は、本剤投与後の各測定時点における血中メトトレキサート濃度に基づき決定することとされた。
   注7) 大量補液、尿のアルカリ化、利尿剤の投与等の支持療法を実施することとされた。

グルカルピダーゼは、メトトレキサートのカルボキシ末端のグルタミン酸残基を加水分解することにより、血中のメトトレキサート濃度を低下させると考えられている¹¹⁾。

メトトレキサートを静脈内投与したアカゲザルにおいて、グルカルピダーゼを静脈内投与することにより、血漿中のメトトレキサート濃度の低下が認められた¹²⁾。