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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制が増強するおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄機能抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

   B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性の患者において、本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の兆候や症状の発現に注意すること。,

4. 9.1.4 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠中にテモゾロミドを投与された患者で、児の多発奇形が報告されている。ラット、ウサギにおいて、胚・胎児死亡及び奇形（50mg/m²/日）が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。

• 〈悪性神経膠腫〉
  1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈再発又は難治性のユーイング肉腫〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

海外の臨床試験（カプセル剤投与時）において、高齢者（70歳超）では、70歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められている。

1. 11.1.1 骨髄機能抑制（頻度不明、頻度不明）

   汎血球減少（2.6%、0.5%）、好中球減少（42.1%、3.5%）、血小板減少（26.3%、8.8%）、貧血（13.2%、2.5%）、リンパ球減少（42.1%、頻度不明）、白血球減少（34.2%、3.8%）等があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 ニューモシスチス肺炎（2.6%、頻度不明）、感染症（頻度不明、頻度不明）

   ニューモシスチス肺炎（2.6%、頻度不明）、サイトメガロウイルス感染症（頻度不明、頻度不明）等の日和見感染や敗血症（2.6%、0.5%）等、重篤な感染症があらわれることがある。リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復（Grade 1以下）するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続すること。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがある。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている。,,,,

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明、頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 脳出血（2.6%、0.3%）

   血小板減少を認めた症例で脳出血があらわれたとの報告がある。

5. 11.1.5 アナフィラキシー（頻度不明、頻度不明^注4)）
6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明、頻度不明）、黄疸（頻度不明、頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されている。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明、頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明、頻度不明）

1. 14.1.1 本剤を調製する際、手袋を使用すること。本剤が皮膚又は粘膜に接触した場合、直ちに水及び石鹸で十分に洗うこと。
2. 14.1.2 本剤は室温（約25℃）で、本剤1バイアルに注射用水41mLを加え、穏やかに円を描くように回して溶解する（テモゾロミド2.5mg/mL）。その際、振り混ぜないこと。必要に応じて生理食塩液にて希釈して用いることができる。
3. 14.1.3 溶解後、溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 調製後は14時間以内に投与を終了すること。また、残液は使用しないこと。
5. 14.1.5 体表面積より計算した必要量を無菌的に輸液バッグに移すこと。

1. 14.2.1 本剤は輸液ポンプを用い、90分間かけて点滴静注すること。投与に際し、他の注射剤との配合又は混注は行わないこと。
2. 14.2.2 本剤と他の注射剤の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと（他の注射剤との適合性試験は実施していない）。なお、本剤と生理食塩液は同じ点滴ラインで投与できるが、ブドウ糖注射液とは投与しないこと。
3. 14.2.3 末梢静脈から投与する際に、局所の組織障害を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

1. 15.1.1 カプセル剤の投与後に、再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある²⁾。

1. 15.2.1 動物実験（ラット、経口投与）で、乳腺及び皮膚等に腫瘍が発生したとの報告がある³⁾。
2. 15.2.2 動物実験（ラット及びイヌ、経口投与）で、精巣毒性を認めたとの報告がある^3),4)。
3. 15.2.3 細菌を用いた復帰突然変異試験、ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験、並びにマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性を認めたとの報告がある⁵⁾。,

1. 16.1.1 注射剤とカプセル剤の生物学的同等性

   中枢神経系悪性腫瘍患者（19例）にテモゾロミド注射剤及びカプセル剤150mg/m²をそれぞれクロスオーバー法により静脈内投与（1.5時間持続注入）及び経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体及び活性代謝物MTIC(5-[(1Z)-3-Methyltriaz-1-en-1-yl]-1H-imidazole-4-carboxamide)濃度推移及び薬物動態パラメータは以下に示すとおりであった。「注射剤の1.5時間静脈内持続注入」は「カプセル剤の経口投与」と生物学的に同等であることが確認された⁶⁾（外国人データ）。

   

   

   表1　中枢神経系悪性腫瘍患者におけるテモゾロミド及びMTICの薬物動態パラメータ
   テモゾロミド

   製剤 （投与経路）	Tmax （hr）	Cmax （µg/mL）	t1/2 （hr）	AUC0-t （µg・hr/mL）
   注射剤 （静脈内）	1.50 （0.92-2.00）	7.44 （21）	1.81 （12）	23.4 （18）
   カプセル剤 （経口）	1.00 （0.25-2.00）	7.68 （19）	1.91 （13）	22.0 （14）
   点推定値（%）注7) （90%信頼区間）	－	97 （91-102）	－	106 （103-109）

   MTIC

   製剤 （投与経路）	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC0-t （ng・hr/mL）
   注射剤 （静脈内）	1.50 （1.25-1.75）	320 （61）	1.80 （16）	941 （53）
   カプセル剤 （経口）	1.00 （0.25-2.00）	333 （62）	1.77 （11）	944 （60）
   点推定値（%）注7) （90%信頼区間）	－	98 （91-105）	－	103 （98-108）
   平均値（%CV、n＝19）［ただしTmaxは中央値（範囲）］ 注7) 注射剤（静脈内投与）／カプセル剤（経口投与）

2. 16.1.2 カプセル剤の単回及び反復投与

   悪性神経膠腫の再発患者（6例）にカプセル剤の150又は200mg/m²を空腹時に1日1回5日間反復経口投与したときの投与1日目及び5日目における未変化体及びMTICの薬物動態パラメータは以下に示すとおりであり、未変化体及びMTICともに反復投与による蓄積性は認められなかった⁷⁾。

   表2　悪性神経膠腫の再発患者におけるカプセル剤の薬物動態パラメータ

   分析対象	投与量 （mg/m2）	投与 （日）	Tmax （hr）	Cmax （µg/mL）	t1/2λz （hr）	AUC0-t （µg・hr/mL）	R注8)
   テモゾロミド	150 （6例）	1	1.42 （52）	7.87 （38）	2.14 （25）	25.7 （15）	－
   		5	0.96 （53）	8.38 （36）	2.29 （35）	25.2 （10）	0.986 （8）
   	200 （3例）	1	0.58 （25）	15.3 （5）	2.03 （4）	35.1 （6）	－
   		5	0.92 （57）	14.0 （30）	2.02 （5）	36.0 （4）	1.03 （3）
   MTIC	150 （6例）	1	1.42 （52）	0.145 （38）	1.98 （24）	0.426 （15）	－
   		5	1.08 （43）	0.154 （28）	1.83 （12）	0.425 （12）	1.00 （16）
   	200 （3例）	1	0.75 （33）	0.272 （15）	1.93 （6）	0.594 （7）	－
   		5	0.92 （57）	0.284 （33）	1.87 （3）	0.636 （7）	1.07 （1）
   注8) AUC0-24hrに基づく累積係数 平均値（%CV）

   また、進行性癌患者（26例）に100、150、200、250、500、750又は1,000mg/m^{2 注9)}を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度のC_max及びAUCは用量に比例して上昇し、体内動態の線形性が認められた^8),9)（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   ヒトに¹⁴C-テモゾロミドの200mgを単回経口投与したとき、放射能の血漿蛋白結合率は12%～16%であった¹⁰⁾（in vivo、外国人データ）。

2. 16.3.2 脳脊髄液中への移行

   神経膠腫患者にカプセル剤の75mg/m²を放射線治療との併用により1日1回42～49日間反復経口投与したとき（23例）及び200mg/m²を1日1回5日間反復経口投与したとき（32例）、脳脊髄液中への未変化体の移行が認められ、脳脊髄液／血漿のAUC比はそれぞれ20.6%及び20.3%であった¹¹⁾（外国人データ）。また、脳転移を有する悪性黒色腫患者（1例）にカプセル剤の150mg/m²を1日1回5日間反復経口投与したとき、脳脊髄液中未変化体濃度は血漿中濃度とほぼ平行して推移し、脳脊髄液／血漿のAUC比は約30%であった¹²⁾（外国人データ）。

テモゾロミドの主要な生体内変換は、テトラジン環の4位のカルボニル基におけるpH依存的な加水分解と脱炭酸によるMTICへの変換と、続いて起こるAIC(5-Amino-1H-imidazole-4-carboxamide)への分解であり、このMTICからAICへの分解過程でDNAのアルキル化分子であるメチルジアゾニウムイオンが産生される。これら一連の反応は薬物代謝酵素に依存しない化学反応である^10),13)。

進行性癌患者（6例）に¹⁴C-テモゾロミドの200mgを単回経口投与したとき、投与後7日間で尿及び糞中にそれぞれ投与した放射能の約37%及び約0.8%が回収された¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   各種進行性癌患者を対象としたカプセル剤の第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で得られた総計445例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、テモゾロミドのクリアランスとクレアチニンクリアランスの間には関連性が認められなかった¹⁴⁾（外国人データ）。なお、重度の腎機能障害患者並びに血液透析が必要な患者における薬物動態の検討は実施されていない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の肝機能障害患者（肝細胞癌患者13例）にカプセル剤の150mg/m²を単回経口投与したとき、血漿中未変化体及びMTIC濃度は肝機能正常患者と差を認めなかった¹⁵⁾（外国人データ）。なお、重度の肝機能障害患者での薬物動態については十分な検討が実施されていない。

3. 16.6.3 小児

   小児の進行性癌患者（年齢：3～17歳、19例）にカプセル剤の100、120、160、200又は240mg/m^{2 注9)}を空腹時に1日1回5日間反復経口投与したとき、投与5日目の血漿中未変化体濃度のT_maxは1.3～1.9時間、t_1/2λzは1.4～1.8時間であり、C_max及びAUCはいずれも投与量に比例して上昇した。200mg/m²投与群のAUCについて同用量投与時の成人と比較すると、小児で成人の約1.4倍高値を示した^8),16)（外国人データ）。

4. 16.6.4 クリアランスに及ぼす生体側の影響因子

   各種進行性癌患者を対象としたカプセル剤の第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で得られた総計359例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、テモゾロミドのクリアランスは、体のサイズ（体表面積、体重）及び性別（女性は男性より5%程度クリアランスが低下した）による影響を受けるが、年齢（19～78歳）、喫煙、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、Al-P、AST、ALT及びクレアチニンクリアランスによる影響を受けなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 その他
   1. (1) クリアランスに及ぼす併用薬の影響

      各種進行性癌患者を対象としたカプセル剤の第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で得られた総計359例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、バルプロ酸との併用ではクリアランスが約4.7%低下したが、デキサメタゾン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、H₂受容体拮抗薬、オンダンセトロン又はプロクロルペラジンとの併用により影響を受けなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

• 〈悪性神経膠腫〉
  1. 17.1.1 単独経口投与での成績（国内第Ⅱ相臨床試験）

     初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、カプセル剤単剤投与によるオープン試験（JPC-02-351-21試験）を実施した。すべての患者は前治療に化学療法を受けていた。用いた用法・用量は28日を1クールとし、初回投与量としてカプセル剤1回150mg/m²を1日1回5日間経口投与し、23日間休薬とした。第2クール以降は用量調整基準に従い、カプセル剤1回150又は200mg/m²を1日1回5日間経口投与し、6クール施行後に有効性を評価した。なお、治験薬投与前の予防的な制吐剤の使用は必須としたが、制吐剤の種類は限定しなかった。ただし、制吐目的のステロイド使用は不可とした。その結果、退形成性星細胞腫患者を対象とした海外臨床試験成績のうち、化学療法既治療群と比較した場合、国内臨床試験の奏効率（著効＋有効）は34%（9%＋25%）であり、海外試験成績の30%（6%＋24%）とほぼ同等であった¹⁸⁾。安全性解析対象例32例中31例（97%）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球減少15例（47%）、好中球減少15例（47%）、便秘13例（41%）、血小板数減少9例（28%）、悪心8例（25%）であった（カプセル剤承認時）。

     表1　単独経口投与での成績（JPC-02-351-21試験）

     患者	n	奏効率 （著効＋有効） 95%信頼区間	無増悪生存（PFS）
     			中央値 （月）	6ヵ月 生存率 95%信頼区間
     全登録患者 （FAS）	32	34% 18.6%～53.2%	4.1	40.6% 23.6%～57.6%
     退形成性星 細胞腫患者	22	27% 10.7%～50.2%	3.9	31.8% 12.4%～51.3%

  2. 17.1.2 単独経口投与での成績（海外第Ⅱ相臨床試験）

     初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、カプセル剤単剤投与によるオープン試験（C/I94-123試験）を実施した。用いた用法・用量は28日を1クールとし、初回投与量として、化学療法既治療群ではカプセル剤1回150mg/m²を、化学療法未治療群では1回200mg/m²を1日1回5日間経口投与し、23日間休薬とした。第2クール以降は用量調整基準に従い、カプセル剤1回100、150又は200mg/m²を1日1回5日間経口投与し、6クール施行後に有効性を評価した。投与は最長2年間にわたって実施された。その結果、奏効率（著効＋有効）は、化学療法既治療群では30%（6%＋24%）、化学療法未治療群で43%（11%＋32%）であった¹⁹⁾。安全性解析対象例158例中153例（97%）に有害事象^注10)が認められた。主な有害事象^注10)は、悪心84例（53%）、嘔吐66例（42%）、頭痛65例（41%）、疲労54例（34%）、便秘52例（33%）、痙攣36例（23%）であった（カプセル剤承認時）。

     注10) 本剤との因果関係に関わりなく発現した事象

     表2　単独経口投与での成績（C/I94-123試験）

     患者	n	奏効率 （著効＋有効） 95%信頼区間	無増悪生存（PFS）
     			中央値 （月）	6ヵ月 生存率 95%信頼区間
     全登録患者 （ITT）	162	35% 28%～43%	5.4	46% 38%～54%
     化学療法 既治療群	97	30% 21%～40%	4.8	44% 34%～54%
     化学療法 未治療群	65	43% 31%～56%	6.2	50% 38%～63%
     退形成性星 細胞腫患者	111	35% 26%～45%	5.5	48% 39%～58%
     化学療法 既治療群	69	26% 16%～38%	4.8	45% 33%～57%
     化学療法 未治療群	42	50% 34%～66%	6.3	54% 39%～69%

  3. 17.1.3 放射線とカプセル剤との併用療法での成績（海外第Ⅲ相臨床試験）

     初発の膠芽腫と診断された患者573例を対象に、放射線単独療法を対照群（n＝286、RT群）とし、カプセル剤と局所放射線併用療法（n＝287、RT＋TMZ群）による初発時の膠芽腫患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（P00458試験）を実施した。局所放射線療法は1日1回2Gy週5日間の6週間照射とした。放射線照射時はカプセル剤1日1回75mg/m²を6週間連日経口投与し（最長49日）、放射線療法終了後4週間の休薬期間を設けた。その後、第1クールではカプセル剤1回150mg/m²、第2クール以降は、100、150又は200mg/m²/日を1日1回5日間経口投与後、23日間休薬の計28日を1クールとし、6クール施行した。局所放射線療法との併用期間中はニューモシスチス肺炎に対する予防処置（ペンタミジンの吸入又はトリメトプリム・スルファメトキサゾール製剤の投与）を全例で実施し、リンパ球減少が認められた患者には、これが回復する（CTC Grade 1以下）まで予防処置を継続することとした。なお、局所放射線との併用前には、5-HT₃受容体拮抗薬又はメトクロプラミドによる制吐予防療法が推奨された。また、カプセル剤単独の投与中にも5-HT₃受容体拮抗薬による制吐予防療法が必要とされた。その結果、カプセル剤との併用群は放射線単独群に比べ、全生存期間（Overall Survival：OS）を有意に延長させた。中央値はカプセル剤との併用群で14.6ヵ月、放射線単独群で12.1ヵ月であった（p＜0.0001）。ハザード比は、放射線単独群に対して1.59（95%信頼区間＝1.33～1.91）であり、2年生存率はカプセル剤との併用群で26%、放射線単独群で10%であった。また、無増悪生存（PFS）期間の中央値はカプセル剤との併用群で6.9ヵ月、放射線単独群で5.0ヵ月であった（p＜0.0001）²⁰⁾。
     安全性解析対象例288例中266例（92%）に有害事象^注11)が認められた。主な有害事象は、脱毛199例（69%）、疲労156例（54%）、悪心105例（36%）、嘔吐57例（20%）であった。また、併用後の単剤投与時224例において認められた有害事象は、疲労137例（61%）、脱毛124例（55%）、悪心110例（49%）、嘔吐66例（29%）、食欲不振61例（27%）、頭痛51例（23%）、便秘49例（22%）であった（カプセル剤承認時）。,,,

     

     表3　海外第Ⅲ相臨床試験で認められた有害事象^注11)（288例）

     	10%以上	10%未満注12)
     全身症状		発熱、悪寒
     精神神経系	頭痛	不眠、めまい、失語症、意識障害、情緒不安定、傾眠、激越、錯乱、不安、無感情、行動障害、うつ病、幻覚、認知障害、会話障害、集中力障害、錐体外路障害、記憶障害
     血液		貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少、白血球減少、リンパ球減少、血小板減少、出血
     肝臓		AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇
     腎臓		尿失禁、頻尿
     循環器		高血圧、動悸、潮紅
     消化器	悪心、嘔吐、便秘、食欲不振	腹痛、下痢、消化不良、嚥下障害、口内炎、舌変色、口渇
     皮膚	脱毛、発疹	皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、光線過敏症、色素沈着、そう痒、剥脱性皮膚炎
     神経・筋		無力症、協調運動失調、痙攣、てんかん、歩行異常、片麻痺、感覚異常、神経疾患、ニューロパシー、振戦、知覚過敏、筋脱力、脱力、筋骨格痛、筋肉痛、関節痛、背部痛、ミオパシー
     呼吸器		咳嗽、呼吸困難、鼻閉、肺炎、上気道感染
     眼		眼痛、視覚異常、霧視、視力低下、視野欠損
     その他	疲労	状態悪化、疼痛、浮腫、血糖値上昇、低カリウム血症、体重減少、体重増加、口腔カンジダ症、単純疱疹、感染症、中耳炎、アレルギー反応、クッシング様症状、耳痛、聴覚障害、耳鳴、放射線損傷、嗅覚異常、味覚異常、深部静脈血栓症

     放射線照射併用後の単剤投与時（カプセル剤投与時）のみに認められ、他の単剤投与では認められなかった有害事象^{注11),注12)}発熱性好中球減少症、不安、情緒不安定、失語症、集中力障害、記憶障害、幻覚、神経疾患、ニューロパシー、知覚過敏、歩行異常、会話障害、クッシング様症状、体重増加、複視、視野欠損、眼痛、眼球乾燥、視力低下、難聴、耳痛、副鼻腔炎、聴覚障害、耳鳴、深部静脈血栓症、肺塞栓症、出血傾向、咳嗽、上気道感染、単純疱疹、インフルエンザ様症状、嚥下障害、口渇、腹部膨満、便失禁、胃腸障害、痔核、皮膚乾燥、色素沈着、多汗、背部痛、ミオパシー、関節痛、筋骨格痛、筋肉痛、筋脱力、尿失禁、排尿異常、月経異常、月経過多、乳房痛、腟出血、腟炎、アレルギー反応、放射線損傷、状態悪化、歯の障害

     注11) 本剤との因果関係に関わりなく発現した事象
     注12) 2例（1%）以上の発現が認められた有害事象

テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的pH条件下で非酵素的にMTICに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなる。メチルジアゾニウムイオンはDNAのグアニンの6位の酸素原子をメチル化することによりDNA損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す^21),22)（in vitro）。

テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した^23),24)（in vitro）。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた^25),26)（in vivo）。