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1. 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長又はQT間隔延長の悪化等が起こるおそれがある。,,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（eGFRが30mL/min未満）のある患者

   患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者

   患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胚・胎児発生に関する試験（ラット）において、臨床曝露量（AUC）の約0.6倍に相当する用量で、胎児体重の低下、奇形等が認められている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの乳汁中への移行は不明である。

1. 11.1.1 過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

2. 11.1.2 QT間隔延長（0.5%）

   ,,,,

1. 16.1.1 単回投与及び反復投与

   健康成人15例に7日間以上の休薬期間を設け、本剤125、375及び625mg^注1)を空腹時に単回経口投与したときのドルダビプロンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。検討された用量範囲において、線形性が認められた¹⁾。（外国人データ）

再発又は増悪した日本人神経膠腫患者9例に本剤375、500又は625mg^注1)を空腹時に週1回反復経口投与したときの初回投与後のドルダビプロンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。週1回の反復投与により蓄積性は認められなかった²⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人30例に本剤625mgを空腹時又は高脂肪食後に単回経口投与したとき、ドルダビプロンのC_max及びAUC_0-lastの幾何平均値の比（高脂肪食後/空腹時）は、0.61及び1.00であった³⁾（外国人データ）。

母集団薬物動態解析の結果、本剤を成人患者に経口投与したときのドルダビプロンの見かけの分布容積［幾何平均値（変動係数%）］は、450L（40.1%）であった⁴⁾（外国人データ）。
ドルダビプロンのヒト血漿タンパク結合率は89.8～94.0%であった⁵⁾（in vitro）。

ドルダビプロンは主にCYP3A4により代謝され、一部はCYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6及びCYP3A5により代謝される⁶⁾（in vitro）。
健康成人6例に¹⁴C標識したドルダビプロン625mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までの血漿中において主に未変化体及びN-脱アルキル化体が検出された（血漿中総放射能のAUC_0-lastに対する割合は32.8及び31.5%）⁷⁾（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C標識したドルダビプロン625mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までに投与放射能の67.1%（未変化体は3.76%以下）が尿中に排泄され、投与144時間後までに投与放射能の19.6%（未変化体は0.07%）が糞中に排泄された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害

   本剤375mg^注1)を単回経口投与したとき、腎機能正常者8例に対する重度腎機能障害者（eGFR：30mL/min未満）8例のドルダビプロンのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比は1.13及び1.47であった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害

   本剤125mg^注1)を単回経口投与したとき、肝機能正常者8例に対する中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B）8例のドルダビプロンのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比は1.21及び1.55であった¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 小児

   母集団薬物動態解析の結果から、小児の神経膠腫患者に本剤を承認用法・用量で投与したときの初回投与後のドルダビプロンの薬物動態パラメータは以下のとおりと推定された¹¹⁾（外国人データ）。

   表3 小児患者におけるドルダビプロンの薬物動態パラメータの推定値

   用量 （mg）	体重区分	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-168h （ng・h/mL）
   125	10kg以上 12.5kg未満	1	1,800	7,810
   250	12.5kg以上 27.5kg未満	37	3,260±909	19,500±8,120
   375	27.5kg以上 42.5kg未満	19	2,700±1,380	22,100±21,100
   500	42.5kg以上 52.5kg未満	18	2,840±1,250	23,600±8,350
   625	52.5kg以上	25	2,830±1,040	21,900±9,550
   平均値±SD（1例の場合は個別値）

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人18例に強いCYP3A阻害剤であるイトラコナゾール200mgを1日1回8日間経口投与し、5日目に本剤125mg^注1)を単回経口投与したとき、ドルダビプロンのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は1.93及び4.48であった¹²⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション
   1. (1) エリスロマイシン、フルコナゾール

      中程度のCYP3A阻害剤であるエリスロマイシン又はフルコナゾールが本剤625mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、ドルダビプロンのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれエリスロマイシン併用で1.51及び2.68、フルコナゾール併用で1.50及び2.48と推定された¹³⁾。,

   2. (2) シメチジン

      弱いCYP3A阻害剤であるシメチジンが本剤625mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、ドルダビプロンのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、1.28及び1.42と推定された¹³⁾。

   3. (3) リファンピシン、エファビレンツ

      強いCYP3A誘導剤であるリファンピシン又は中程度のCYP3A誘導剤であるエファビレンツが本剤625mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、ドルダビプロンのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれリファンピシン併用で0.33及び0.17、エファビレンツ併用で0.57及び0.35と推定された¹³⁾。

   4. (4) ミダゾラム、ダビガトラン

      本剤625mgをCYP3A基質であるミダゾラム又はP-gp基質であるダビガトランと併用投与したとき、単独投与時と比較して併用投与時にミダゾラム又はダビガトランの血中濃度が上昇する可能性が示唆された¹⁴⁾。

3. 16.7.3 その他
   1. (1) 健康成人16例にプロトンポンプ阻害剤であるラベプラゾール20mgを1日1回7日間経口投与し、7日目に本剤625mgを単回経口投与したとき、ドルダビプロンのC_max及びAUC_0-lastの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は0.97及び1.02であった¹⁵⁾（外国人データ）。
   2. (2) ドルダビプロンは、MATE1、OAT1及びOAT3を阻害した¹⁶⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第I/II相臨床試験（OP-10-001）（jRCT2080225115）

   体重10kg以上の標準的治療歴がある^注2)再発又は増悪したびまん性正中膠腫患者31例を対象とした第II相部分において、本剤^注3)の有効性及び安全性を検討した。
   主要評価項目であるRANO-LGG 基準^注4)に基づく盲検独立中央判定委員会判定による奏効率［90%信頼区間］は0［0, 10.5］%であった。
   31例中10例（32.3%）に副作用が認められた。主な副作用は悪心4例（12.9%）であった¹⁷⁾。

   注2) 31例全例に放射線治療歴があった。
   注3) 体重10kg以上15kg未満の場合は125mg、体重15kg以上30kg未満の場合は250mg、体重30kg以上45kg未満の場合は375mg、体重45kg以上60kg未満の場合は500mg、体重60kg以上の場合は625mgを週1回経口投与することとされた。
   注4) RANO：Response Assessment in Neuro-Oncology、RANO-LGG：RANO response criteria for low-grade glioma、RANO-HGG：RANO response criteria for high-grade glioma

2. 17.1.2 海外臨床試験（ONC006、ONC013、ONC014、ONC016、ONC018）（NCT02525692、NCT03295396、NCT03416530、NCT05392374、NCT03134131）

   海外第I相試験、第II相試験3試験（ONC006、ONC013、ONC014）及び拡大試験（ONC018）の各試験又はコンパッショネートユース（ONC016）に組み入れられた神経膠腫患者のうち、有効性併合解析を目的に設定した選択・除外基準^注5)を満たす最初の50例を対象に、本剤^注6)の有効性を評価した。
   RANO-HGG基準^注4)、RANO-LGG基準^注4)及びRANO2.0基準^注4)に基づく盲検独立中央判定委員会判定による奏効率［95%信頼区間］は、それぞれ20.0［10.0, 33.7］%、26.0［14.6, 40.3］%、28.0［16.2, 42.5］%であった。
   海外第I相試験、第II相試験3試験及び拡大試験1試験の各試験に組み入れられた患者のうち、選択・除外基準^注5)を満たすびまん性正中膠腫患者において、RANO-HGG基準^注4)又はRANO-LGG基準^注4)に基づく治験担当医師判定により、ONC006試験では19例中3例（15.8%）、ONC013試験では51例中8例（15.7%）、ONC018試験において16例中4例（25.0%）に部分奏効（PR）が認められた¹⁸⁾。

   注5) 主な選択・除外基準は以下のとおりである。
   〈選択基準〉
   ・2歳以上の患者
   ・H3 K27M変異を有することが確認されているびまん性神経膠腫患者
   ・病変が脳の正中発生の患者
   ・脳の造影磁気共鳴画像（MRI）において、RANO-HGG基準に基づく進行性かつ測定可能な病変が認められる患者
   ・放射線治療歴があり、放射線治療完了から90日以上が経過している患者
   ・ベースライン時のKarnofsky/Lansky performance scoreが60%以上の患者
   ・ベースライン時の磁気共鳴画像検査（MRI）の3日以上前から副腎皮質ステロイドの投与量が安定又は減量している患者
   〈除外基準〉
   ・びまん性橋膠腫患者
   ・原発性脊髄腫瘍患者
   ・非定型かつ星細胞腫以外の組織像が認められる患者
   注6) 承認された用法及び用量と異なる用法及び用量によって本剤が投与された患者はONC006試験の1例（成人患者、625mgを3週間間隔で経口投与）のみであった。

   安全性併合解析集団376例中191例（50.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労68例（18.1%）、悪心55例（14.6%）、嘔吐41例（10.9%）であった¹⁹⁾。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人30例に本剤750mg^注7)を単回経口投与したとき、QTcF間隔のベースラインからの変化量のプラセボ群との差（ΔΔQTcF）の90%信頼区間の上限値は、投与0.75～8時間後で10msを超え、投与5時間後に最大（16.48ms）となった²⁰⁾（外国人データ）。,,,,

   注7) 成人に対する本剤の承認用法及び用量は625mgを週1回経口投与である。

ドルダビプロンは、caseinolytic protease P（ClpP）に結合し、ClpPを活性化することにより、ミトコンドリアの機能障害を引き起こすこと、ヒストンH3 K27のトリメチル化を増加させて腫瘍の増殖に関与する遺伝子発現を調節すること等により、アポトーシスを誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。なお、ドルダビプロンは、ドパミンD2受容体（DRD2）に対するアンタゴニスト作用も有しており、DRD2を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示す可能性も報告されている²¹⁾。

1. 18.2.1 in vitro

   ドルダビプロンは、H3.1 K27M変異を有するヒト神経膠腫由来細胞株（CNHDMG-1088等）及びH3.3 K27M変異を有するヒト神経膠腫由来細胞株（HSJD-DIPG0007等）に対して、増殖抑制作用を示した²²⁾。

2. 18.2.2 in vivo

   ドルダビプロンは、H3.3 K27M変異を有するヒト神経膠腫由来細胞株（SUDIPG-VI/Luc及びHSJD-DIPG-007）を脳幹に移植したインターロイキン2受容体γ鎖の完全欠損を有する非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^23),24)。