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1. 9.1.1 左室収縮機能障害のある患者

   心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 気管支痙攣性疾患の患者

   気管支筋収縮作用により、痙攣症状の誘発、悪化を起こすおそれがある。本剤はβ₁受容体選択的遮断剤であるが、弱いながらもβ₂受容体遮断作用も有する。

3. 9.1.3 コントロール不十分な糖尿病患者

   低血糖症状としての頻脈等の交感神経系反応をマスクするおそれがある。

4. 9.1.4 低血圧症の患者

   心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 重篤な血液障害のある患者

   薬剤の代謝、排泄が影響を受けるおそれがある。

6. 9.1.6 末梢循環障害のある患者（壊疽、レイノー症候群、間歇性跛行等）

   末梢血管の拡張を抑制し、症状が悪化するおそれがある。本剤はβ₁受容体選択的遮断剤であるが、弱いながらもβ₂受容体遮断作用も有する。

7. 9.1.7 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

   本剤投与により急激に血圧が上昇するおそれがある。,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   薬剤の排泄が影響を受けるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害患者

   薬剤の代謝、排泄が影響を受けるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

十分に患者の状態を観察しながら投与すること。生理機能が低下していることが多く、本剤の作用が強く発現するおそれがある。

10mg/mLを超える濃度で投与すると、局所反応や皮膚壊死が発現するおそれがあるので、十分に注意すること。本剤は、1バイアル（ランジオロール塩酸塩12.5mg）を1.25mL以上の生理食塩液等で溶解すること。

1. 15.1.1 本剤と効能又は効果、用法及び用量が異なるが、同一の有効成分を含有する「オノアクト点滴静注用50mg・150mg」における重大な副作用として、ショック（過度の血圧低下）、心停止、完全房室ブロック、洞停止、高度徐脈、心不全が認められている。
2. 15.1.2 β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール等）服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗するとの報告、並びにグルカゴン静注が有効であったとの報告がある。

健康成人6例に0.5、1.0、1.5及び2.0mg/kgで1分間静脈内投与^注）すると、全血中濃度－時間曲線下面積（AUC_0-∞）はそれぞれ14.2、28.3、43.5及び68.9μg・min/mLである。また、投与終了後の消失半減期（T_1/2）は3.5～3.7分、全身クリアランス（CL_tot）は31.1～38.0mL/min/kgである。¹⁾

ヒト血清に対する蛋白結合率は1.5～7.0％である（in vitro、限外ろ過法）。²⁾

本剤はヒト肝臓及び血漿中で加水分解され、速やかに代謝される。肝代謝クリアランスは肝血流が律速と考えられ、全身クリアランスの約半分を占める。また、in vitroの血漿中代謝半減期は4.1分であり、血漿中での代謝の寄与も大きい。ヒト肝臓における主代謝酵素はカルボキシエステラーゼ、ヒト血漿中における主代謝酵素は擬コリンエステラーゼであると推定された。³⁾
また、本剤及びその代謝物（カルボン酸体、安息香酸体）はヒトのチトクロームP450の分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）に対してほとんど阻害活性を示さなかった（in vitro）。³⁾,

主排泄経路は尿であり、健康成人に0.5mg/kgで1分間静脈内投与^注）したとき、投与後24時間までに未変化体が9.9％、カルボン酸体が65.4％排泄された。¹⁾

1. 16.6.1 肝障害患者

   肝障害患者6例（Child-Pugh分類A：5例、B：1例）及び健康成人6例に0.06mg/kg/minで1分間投与後、0.02mg/kg/minで60分間静脈内持続投与^注）したとき、全血中濃度のC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ1.42及び1.44倍、肝障害患者で高く推移したが、T_1/2は4.0分であり、健康成人と差がないことが示された。⁴⁾

   	Cmax (ng/mL)	C61min (ng/mL)	AUC0-∞ (μg・min/mL)	T1/2 (min)
   肝障害患者	942±140	866± 54	52.4±5.2	4.0±0.4
   健康成人	665±119	641±125	36.3±3.6	4.0±1.5
   平均値±標準偏差

注）本剤の承認された用法及び用量は、1回0.125mg/kgを1分間で静脈内投与である。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験
   1. (1) プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、症状、理学的所見及び非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要で、冠動脈CT前の心拍数が70回/分以上、90回/分以下の患者を対象に、本剤0.125mg/kgを1分間で静脈内投与した。主要評価項目である冠動脈CTにおける冠動脈描出能（冠動脈狭窄の程度が診断可能な被験者の割合）において、本剤群はプラセボ群に対し有意な改善効果を示した。なお、本試験は64列CT（X線管球1回転当たり64スライスの断面を撮影できるCT）機器1機種を使用した。また、安全性評価対象61例中6例（9.8％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血圧低下2例（3.3％）であった。⁵⁾

      投与群	冠動脈描出能 （診断可能な被験者の割合）
      プラセボ群	25.9％ （15/58例）
      本剤群	63.6％＊（35/55例）
      ＊：p<0.05（χ2検定）

   2. (2) 副次評価項目である冠動脈CTにおける撮影時の心拍数において、本剤群はプラセボ群に対し有意な低下を示した。投与30分後の心拍数においては、プラセボ群に対し有意な低下を認めなかった。⁵⁾

      	心拍数（回/分）
      	投与前	撮影時	30分後
      プラセボ群（n＝58）	79.1±9.2	73.7±11.8	72.0±8.2
      本剤群（n＝55）	78.3±10.1	62.6±7.8＊	70.3±8.0
      平均値±標準偏差　＊：p<0.05（t検定：両側）

   3. (3) 本剤0.125mg/kgの1分間静脈内投与による冠動脈CT及び心臓カテーテルを用いた冠動脈造影を施行し、両検査による診断結果を比較した。有意狭窄の検出に関する心臓カテーテルを用いた冠動脈造影を基準とした冠動脈CTの診断能（感度、特異度、陽性的中率及び陰性的中率）について、本剤群の診断能はプラセボ群と同程度の数値であったことから、本剤群は冠動脈CTの診断能に影響を与えないことが示された。⁵⁾

      	プラセボ群	本剤群
      感度	100％（17/17）	100％（30/30）
      特異度	98.0％（395/403）	98.6％（479/486）
      陽性的中率	68.0％（17/25）	81.1％（30/37）
      陰性的中率	100％（395/395）	100％（479/479）
      カッコ内はセグメント数を示す。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験
   1. (1) プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、症状、理学的所見及び非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要で、冠動脈CT前の心拍数が70回/分以上、90回/分以下の患者を対象に、本剤0.125mg/kgを1分間で静脈内投与した。主要評価項目である冠動脈CTにおける冠動脈描出能（冠動脈狭窄の程度が診断可能な被験者の割合）において、本剤群はプラセボ群に対し有意な改善効果を示した。なお、本試験は64列、若しくは320列CT機器の5機種を使用した。また、安全性評価対象129例中8例（6.2％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、ALT上昇2例（1.6％）、ビリルビン上昇2例（1.6％）であった。⁶⁾

      投与群	冠動脈描出能 （診断可能な被験者の割合）
      プラセボ群	38.2％ （42/110例）
      本剤群	68.2％＊（75/110例）
      ＊：p<0.05（χ2検定）

   2. (2) 副次評価項目である冠動脈CTにおける撮影時の心拍数において、本剤群はプラセボ群に対し有意な低下を示した。投与30分後の心拍数においては、プラセボ群に対し有意な低下を認めなかった。⁶⁾

      	心拍数（回/分）
      	投与前	撮影時	30分後
      プラセボ群（n＝127）	76.9±8.9	72.9±12.0	71.6±8.4
      本剤群（n＝129）	77.6±9.5	62.6±8.5＊	70.1±8.4
      平均値±標準偏差　＊：p<0.05（t検定：両側）

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   非盲検一般臨床試験において、症状、理学的所見及び非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要で、冠動脈CT前の心拍数が70回/分以上、90回/分以下の患者を対象に、本剤0.125mg/kgを1分間で静脈内投与した。冠動脈CTにおける冠動脈描出能（冠動脈狭窄の程度が診断可能な被験者の割合）は56.0％（14/25例）であった。なお、本試験は16列CT機器の3機種を使用した成績である。また、安全性評価対象39例中に副作用（臨床検査値異常を含む）は認められなかった。⁷⁾

主に心臓に存在するβ₁受容体に作用し、交感神経終末及び副腎髄質より遊離されるノルアドレナリン及びアドレナリンによる心拍数増加作用に拮抗することで徐拍作用を発現し、冠動脈CTにおける冠動脈描出能の改善効果を示す。

1. 18.2.1 β₁受容体選択性

   ,

   1. (1) ランジオロール塩酸塩のβ₁及びβ₂受容体に対するKi値は、それぞれ62.1及び1,890nMである（in vitro）。⁸⁾
   2. (2) ランジオロール塩酸塩のβ₁（摘出心房筋）遮断作用及びβ₂（気管平滑筋）遮断作用のpA₂値は、それぞれ6.31及び3.91である（in vitro）。⁹⁾
   3. (3) ランジオロール塩酸塩のα₁及びα₂受容体に対するKi値は、それぞれ81.5及び180.1μMであり、α受容体にはほとんど作用しない（in vitro）。⁹⁾
2. 18.2.2 β遮断作用の持続性

   イソプロテレノール投与による心拍数増加に対して、ランジオロール塩酸塩の急速静脈内投与は用量に応じた心拍数増加抑制作用を示し、抑制作用の消失半減期は9分から12分である（イヌ）。一方、同モデルにおけるプロプラノロール塩酸塩の急速静脈内投与では、心拍数増加を投与62分後においても有意に抑制していた。¹⁰⁾

3. 18.2.3 その他の作用
   1. (1) 膜安定化作用（MSA：membrane stabilizing activity）及び内因性交感神経刺激作用（ISA：intrinsic sympathomimetic activity）は認められない（in vitro）。^9),11)
   2. (2) イソプロテレノール処置によるレニン分泌及び糖代謝の亢進に対して有意な変化を及ぼさない。一方、プロプラノロール塩酸塩はイソプロテレノール処置によるレニン分泌及び糖代謝の亢進を有意に抑制する（イヌ）。¹²⁾