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本剤は主に腎臓で排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFR＜30mL/分）

   投与しないこと。使用経験がなく、本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害患者（eGFR≧30mL/分、＜60mL/分）

   ,

**妊娠する可能性のある女性には、以下の内容を説明すること。

• **本剤投与中及び投与終了3日後まで避妊する必要性及び適切な避妊法。
• **妊娠を計画する場合には、医師に相談すること。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、作用機序から胎児に影響を及ぼす可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 鎮静（12.5％）、傾眠（81.3％）

2. 11.1.2 精神障害

   不安、不眠症、うつ病（いずれも6.3％）、幻覚、失見当識、錯乱状態（いずれも頻度不明）等の精神障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 錐体外路障害

   流涎、会話障害、開口障害、パーキンソニズム（いずれも頻度不明）、振戦、運動緩慢、表情減少（いずれも6.3％）等の錐体外路障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 下痢、軟便

   下痢、軟便（いずれも6.3％）があらわれることがあり重症化する可能性がある。

5. 11.1.5 結晶尿

   本剤を成分とする結晶尿があらわれ、排尿障害、血尿（いずれも頻度不明）の症状があらわれることがある。結晶尿があらわれた場合には、十分な水分摂取を指示するとともに、本剤の減量、休薬又は投与中止等を考慮すること。

本剤のがん原性試験は実施されていない。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人の健康成人に本剤250、500又は1,000mgを空腹時単回経口投与^注)したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。250～1,000mgの投与量範囲においてTmax及びT_1/2はいずれの投与量でも同程度であり、Cmax及びAUC_0-∞は用量比未満の増加であった⁴⁾。

   

   投与量	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-36hr （ng·hr/mL）	AUC0-∞ （ng·hr/mL）	T1/2 （hr）	CL/F （L/hr）
   250mg （n=6）	11300±1610	1.25 （0.667, 2.00）	57600±9170	60100±9930	8.71±0.797	4.26±0.680
   500mg （n=6）	17100±2570	2.00 （1.50, 3.00）	99300±9420	104000±10400	9.07±0.367	4.84±0.440
   1000mg （n=6）	30700±4900	1.50 （1.00, 2.00）	169000±32300	179000±35800	9.76±1.19	5.77±1.16
   平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値，最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例に本剤1,000mgを1日1回4日間空腹時反復経口投与^注)したときの血漿中濃度は投与3日目までに定常状態に達した⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.1.3 褐色細胞腫患者

   日本人の正常腎機能（eGFR≧90mL/分）、軽度腎機能障害（eGFR≧60mL/分、＜90mL/分）又は中等度腎機能障害（eGFR≧30mL/分、＜60mL/分）を有する褐色細胞腫患者に本剤250mgを単回経口投与^注)したときの薬物動態パラメータ、本剤投与1～3日目に1日500mg、4～6日目に1日1,000mg（正常腎機能及び軽度腎機能障害）又は1日750mg（中等度腎機能障害）を反復経口投与した後、7日目に250mgを投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す⁶⁾。

   投与量	腎機能	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC4hr （ng·hr/mL）
   250mg 単回投与	正常 （n=5）	6310±2140	1.00 （0.667, 4.00）	13900±4600
   	軽度 （n=6）	7500±2010	1.24 （0.967, 1.97）	18500±6090
   	中等度 （n=5）	7880±1730	1.47 （1.00, 1.97）	21000±2490
   反復投与後の 250mg投与	正常 （n=4）	10400±1230	1.00 （0.700, 1.03）	26700±3920
   	軽度 （n=5）	11500±1860	1.03 （0.667, 2.58）	32400±6940
   	中等度 （n=2）	10100, 14500	1.02, 3.00	34600, 44000
   平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値，最大値） (注) すべての被験者に朝投与として本剤250mgが経口投与された。 2例のデータのみ得られたパラメータに関しては個別値を示した。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人4例に本剤500mgを空腹及び食後条件下で単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して食後投与でTmaxが約1時間遅延した。食後投与に対する空腹時投与の幾何平均値の比（90％信頼区間）は、Cmax、AUC_last及びAUC_0-∞でそれぞれ114.55（85.69～153.13）、102.34（84.42～124.06）及び98.23（87.62～110.13）％であった。食事の摂取は本剤の薬物動態に顕著な影響を及ぼさなかった⁵⁾（外国人データ） 。

メチロシン（150～1,500μmol/L）のヒト血漿中蛋白結合率は0.5～1.2％であった（in vitro）。

本剤はほとんど代謝を受けない⁷⁾。

日本人の健康成人18例に本剤を250～1,000mgの用量で単回経口投与^注)したとき、投与後36時間までに投与量の73.9～91.2％が尿中に未変化体として排泄された⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   日本人の腎機能障害男性又は腎機能正常男性に本剤250mgを空腹時単回経口投与^注)したときの、腎機能正常男性に対する軽度腎機能障害男性及び中等度腎機能障害男性の薬物動態パラメータ（Cmax、AUC_0-∞及びT_1/2）の幾何平均値の比（90％信頼区間）を以下に示す。腎機能正常男性に比べて中等度腎機能障害男性では曝露量が上昇した⁴⁾。,,

   	n	Cmax (ng/mL)	AUC0-∞ (ng·hr/mL)	T1/2 (hr)
   軽度／正常	6/6	0.90 (0.66, 1.23)	1.00 (0.82, 1.21)	1.04 (0.95, 1.13)
   中等度／正常	6/6	1.14 (0.84, 1.55)	1.40 (1.15, 1.70)	1.23 (1.13, 1.34)
   幾何平均値の比（90％信頼区間）

   注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人及び12歳以上の小児にはメチロシンとして1日500mgから経口投与を開始する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅰ／Ⅱ相試験

   成人及び12歳以上の小児で、交感神経受容体遮断薬の治療の効果が不十分な褐色細胞腫患者16例を対象に、本剤を12週間又は手術実施の前日まで投与した。なお、本剤の投与開始時には全ての患者でα₁遮断薬が投与されていた。主要評価項目である24時間蓄尿における尿中メタネフリン又はノルメタネフリンがベースラインから50％以上減少した患者割合は5/16例（31.3％）であり、その内訳は、慢性例として12週間投与した患者では3/13例（23.1％）、手術例として手術前日まで投与した患者では2/3例（66.7％）であった。12週間又は手術前日まで投与したときの尿中のメタネフリン、ノルメタネフリンのベースライン及び最終評価時の値、並びにベースラインからの変化率は以下のとおりであった。 また、安全性評価対象となった16例中16例（100％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、傾眠13例（81.3％）、鎮静2例（12.5％）、嘔吐2例（12.5％）、体重増加2例（12.5％）であった^6),8)。

   	全例	慢性例	手術例
   尿中メタネフリン（平均値±標準偏差、mg/日）
   ベースライン	4.21±12.8 （16例）	4.56±14.3 （13例）	2.71±3.17 （3例）
   最終評価時	0.457±0.641 （12例）	0.264±0.339 （9例）	1.03±1.07 （3例）
   尿中メタネフリンの変化率（％）
   平均値±標準偏差	-46.8±24.3 （12例）	-47.0±25.8 （9例）	-46.1±24.4 （3例）
   中央値	-52.4 （12例）	-51.5 （9例）	-54.9 （3例）
   最小～最大	-76.5～10.0	-76.5～10.0	-64.8～-18.5
   尿中ノルメタネフリン（平均値±標準偏差、mg/日）
   ベースライン	16.4±29.9 （16例）	19.9±32.4 （13例）	1.02±0.701 （3例）
   最終評価時	9.38±22.3 （12例）	12.3±25.4 （9例）	0.477±0.282 （3例）
   尿中ノルメタネフリンの変化率（％）
   平均値±標準偏差	-42.3±17.5 （12例）	-39.1±17.6 （9例）	-52.0±16.2 （3例）
   中央値	-40.3 （12例）	-36.3 （9例）	-60.3 （3例）
   最小～最大	-66.3～-18.3	-66.3～-18.3	-62.5～-33.3

   なお、国内第Ⅰ／Ⅱ相試験における本剤の1日最高投与量は4,000mgまでとしたが、有効性の評価時点において1日投与量2,000mgを超えて投与した患者はいなかった。また、12ヵ月の継続投与において1日投与量2,500mgを超えて投与した患者はいなかった。,,

本剤は、カテコールアミンの生合成律速酵素であるチロシン水酸化酵素を阻害することで、生体内のカテコールアミン含量を減少させる^9),10)。

1. 18.2.1 チロシン水酸化酵素阻害作用

   メチロシンは、in vitro試験において、チロシン水酸化酵素を阻害した⁹⁾。

2. 18.2.2 カテコールアミン含量減少作用

   メチロシンは、ラット及びサルの中枢及び末梢組織において、カテコールアミン含量を減少させた。また、サルにおいて、尿中のカテコールアミン代謝物含量を減少させた¹⁰⁾。

3. 18.2.3 間接型アドレナリン作動薬誘発の血圧上昇等に対する作用

   メチロシンは、ラット及びイヌにおいて、間接型アドレナリン作動薬により誘発した血圧上昇を抑制した¹¹⁾。