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1. 9.1.1 QT延長症候群又はQT延長作用のある薬剤を投与中の患者

   本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には心電図検査を行う等観察を十分に行うこと。心拍数減少によりQTが更に延長し、トルサード・ド・ポアン等の高度な不整脈を引きおこすおそれがある。,

2. 9.1.2 頻脈性不整脈（心室性又は上室性）のある患者

   本剤には、洞結節機能に支障をきたした頻脈性不整脈に対する心拍数減少作用は期待できないため、頻脈性不整脈に対する標準的な治療を優先すること。

3. 9.1.3 第一度及び第二度房室ブロックのある患者

   本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には心電図検査を行う等観察を十分に行うこと。症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 心室内電気伝導障害（脚ブロック）及び心室同期不全のある患者

   本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には心電図検査を行う等観察を十分に行うこと。症状が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh C）

   投与しないこと。本剤の血中濃度が大きく上昇するおそれがある。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギで胎児毒性及び催奇形性（心臓形態異常、心室中隔欠損、着床後胚死亡、欠指症等）が報告されている。,

授乳を避けさせること。ラットで乳汁中へ移行することが報告されており、乳児の心拍数が減少するおそれがある。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 徐脈

   徐脈（心拍数減少を含む）（8.0％）があらわれることがあり、また、徐脈に関連する症状（めまい、倦怠感、低血圧等）があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 光視症（2.8％）、霧視（0.4%）

   光視症は、視野の限られた領域で一過性にまぶしい光を感じたり、光輪現象、像の分離（ストロボ様又は万華鏡様作用）、有色光又は二重像として、投与開始後3ヵ月以内にあらわれることが多い。

3. 11.1.3 房室ブロック（0.6％）

4. 11.1.4 心房細動（0.3％）

   心房細動が認められた場合は本剤を中止すること。

5. 11.1.5 心電図QT延長

   心電図QT延長（0.2%）に関連して心室性不整脈（0.1%未満）、心室性頻脈（0.2％）、心室性期外収縮（0.4％）、心室細動（頻度不明）及びトルサード・ド・ポアン（頻度不明）があらわれることがある。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg、5mg又は10mg^注）を空腹時に単回経口投与したとき、イバブラジン及び活性代謝物であるONO-IN-306の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。¹⁾

   

   

   イバブラジンの薬物動態パラメータ

   用量	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-48 (ng・hr/mL)	T1/2 (hr)
   2.5mg	6.84 (3.01)	0.667 (0.667 – 1.50)	19.4 (8.26)	2.58 (0.739)
   5mg	15.1 (6.20)	0.667 (0.333 – 1.50)	40.4 (18.1)	1.89 (0.238)
   10mg	30.2 (22.4)	0.667 (0.333 – 1.00)	79.1 (76.3)	2.07 (0.836)

   ONO-IN-306の薬物動態パラメータ

   用量	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-48 (ng・hr/mL)	T1/2 (hr)
   2.5mg	1.55 (0.450)	1.00 (0.667 – 3.00)	9.82 (4.46)	8.59 (4.04)
   5mg	3.29 (0.821)	0.667 (0.333 – 2.00)	18.0 (5.88)	8.84 (4.20)
   10mg	7.09 (1.56)	0.667 (0.667 – 1.00)	38.6 (10.8)	10.1 (3.06)
   各用量9例、平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値 - 最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg、5mg又は10mg^注）を1日2回7日間食後反復経口投与したとき、7日目のイバブラジンの血漿中濃度は投与後1.50時間で最高に達し、各用量におけるイバブラジンのCmaxは、8.13ng/mL、21.6ng/mL及び35.7ng/mL、AUC_0-12は28.1ng・hr/mL、62.9ng・hr/mL及び131ng・hr/mLであった。Cmax及びAUC_0-12の累積係数の範囲は1.06～1.34であった。
   ONO-IN-306の血漿中濃度はイバブラジン投与後1.50時間で最高に達し、各用量におけるONO-IN-306のCmaxは、1.85ng/mL、4.86ng/mL及び7.97ng/mL、AUC_0-12は11.1ng・hr/mL、26.5ng・hr/mL及び47.6ng・hr/mLであった。¹⁾

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人（9例）にイバブラジン10mg^注）を単回静脈内投与及び単回経口投与したとき、絶対的バイオアベイラビリティは37％であった（外国人データ）。²⁾

2. 16.2.2 食事の影響

   日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg又は5mgを食後単回経口投与したとき、イバブラジンのCmax及びAUC_0-12は、空腹時単回経口投与と比較して、それぞれ1.08～1.16倍及び1.28～1.34倍であった。¹⁾

イバブラジンのヒト血漿中蛋白結合率は約70％、ヒト血液/血漿中濃度比は0.65～0.69であった（in vitro）。³⁾

イバブラジンの主代謝酵素はCYP3Aであり、ONO-IN-306の主代謝酵素はCYP3Aであった（in vitro）。⁴⁾

健康成人（4例）に¹⁴C-イバブラジンを含むイバブラジン20mg^注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能量の52％が糞中に、45％が尿中に排泄された。尿中には総放射能量の4％が未変化体として排泄された（外国人データ）。⁵⁾

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能正常患者（68例）及び肝機能障害者（Child-Pugh A：7例、Child-Pugh B：5例の計12例）にイバブラジン5mgを単回経口投与したとき、母集団薬物動態（PPK）解析にて推定された蛋白非結合形イバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は肝機能正常患者において6.51ng/mL及び32.24ng・hr/mL、肝機能障害者において7.02ng/mL及び42.9ng・hr/mLであった（外国人データ）。⁶⁾

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   腎機能正常患者（CLcr＞60mL/min：6例）及び重度腎機能障害者（CLcr 15～30mL/min：6例）にイバブラジン10mg^注）を単回経口投与したとき、PPK解析にて推定された蛋白非結合形イバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は腎機能正常患者において15ng/mL及び64ng・hr/mL、重度腎機能障害者において15ng/mL及び65ng・hr/mLであった（外国人データ）。⁷⁾

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人男性（12例）にケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は3.5倍及び7.1倍に上昇した（外国人データ）。⁸⁾

2. 16.7.2 ジョサマイシン

   健康成人（12例）にジョサマイシン（強いCYP3A阻害剤）1,000mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は3.7倍及び7.5倍に上昇した（外国人データ）。⁹⁾

3. 16.7.3 ジルチアゼム

   冠動脈疾患患者（11例）にジルチアゼム（中等度のCYP3A阻害剤）120mgとイバブラジン5mgを併用投与したとき、イバブラジン5mgを単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC_0-12は3倍に上昇した（外国人データ）。¹⁰⁾

4. 16.7.4 ベラパミル

   健康成人（11例）にベラパミル（中等度のCYP3A阻害剤）120mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC_0-12は1.86倍及び2.14倍に上昇した（外国人データ）。¹¹⁾

5. 16.7.5 グレープフルーツジュース

   健康成人（12例）にグレープフルーツジュース（中等度のCYP3A阻害作用を有する食品）とイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC_0-12は1.5倍及び2.3倍に上昇した（外国人データ）。¹²⁾

6. 16.7.6 シルデナフィル

   冠動脈疾患患者（12例）にイバブラジン10mg^注）とシルデナフィル（弱いCYP3A阻害剤）100mgを併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC_0-24は1.56倍及び1.52倍に上昇した（外国人データ）。¹³⁾

7. 16.7.7 ラシジピン

   健康成人（11例）にラシジピン（弱いCYP3A阻害剤）4mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC_0-12は1.16倍及び1.20倍に上昇した（外国人データ）。¹⁴⁾

8. 16.7.8 セントジョーンズワート

   健康成人（12例）にセントジョーンズワート（CYP3A誘導作用を有する食品）300mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は0.485倍及び0.391倍に低下した（外国人データ）。¹⁵⁾

9. 16.7.9 シンバスタチン

   健康成人（12例）にシンバスタチン（CYP3A基質）20mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC_0-12は1.08倍及び1.06倍であった。また、シンバスタチンを単独投与したときと比較して、シンバスタチンのCmax及びAUC_0-24は0.948倍及び0.773倍、活性代謝物であるβ-ヒドロキシアシド体のCmax及びAUC_0-24は1.02倍及び0.879倍であった（外国人データ）。¹⁶⁾

10. 16.7.10 メトホルミン

    健康成人（12例）にイバブラジン10mg^注）とメトホルミン（OCT2基質）500mgを併用投与したとき、メトホルミン500mgを単独投与したときと比較して、メトホルミンのCmax及びAUC_0-∞は1.0倍及び1.1倍であった（外国人データ）。¹⁷⁾

11. 16.7.11 オメプラゾール／ランソプラゾール

    健康成人（12例）にオメプラゾール40mgとイバブラジン10mg^注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は0.995倍及び1.019倍であった（外国人データ）。
    また、ランソプラゾール60mgとイバブラジン10mgを併用投与したとき、イバブラジン10mg^注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC_0-∞は0.956倍及び1.029倍であった（外国人データ）。¹⁸⁾

外国人を対象にジゴキシン、アテノロール、アミオダロン又はワルファリンとイバブラジンを併用したとき、イバブラジンを単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンの薬物動態は変化せず、ジゴキシン、アミオダロン及びワルファリンの薬物動態も変化しなかった。また、イバブラジンはワルファリンの抗凝固作用及びアスピリンの血小板凝集抑制作用に影響を及ぼさなかった。^{19),20),21),22),23)}

注)本剤の承認された用法及び用量は1回2.5mg、5mg又は7.5mgを1日2回経口投与である。

1. 17.1.1 日本人慢性心不全患者を対象とした第Ⅲ相試験

   β遮断薬を含む慢性心不全に関する最善の既存治療下、左室駆出率（LVEF）が35％以下、NYHA心機能分類がⅡ～Ⅳ度、洞調律下での安静時心拍数が75回/分以上の日本人慢性心不全患者254例を対象とした二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤は2.5mg1日2回を開始用量とし、安静時心拍数及び忍容性に応じて、2週間以上の間隔で1回2.5mg～7.5mg1日2回の範囲で用量調節された。投与期間（中央値）は本剤群561日、プラセボ群549日であった。最終投与量の分布は、1回2.5mgが5.5％（7/127例）、1回5mgが17.3％（22/127例）及び1回7.5mgが77.2％（98/127例）であった。主要評価項目である心血管系死又は心不全悪化入院の発現割合は下表のとおりであった。また、最終評価時点における投与前からの安静時心拍数の変化量（平均値±標準偏差）は本剤群-15.2±11.8回/分、プラセボ群-6.1±10.9回/分であった。²⁴⁾

   主要評価項目の結果

   	本剤群	プラセボ群	ハザード比※ (95%信頼区間)
   心血管系死又は心不全悪化入院	20.5％ （26/127例）	29.1％ （37/127例）	0.67 （0.40～1.11）
   ※：ハザード比は、ベースラインの安静時心拍数及びβ遮断薬の目標用量に対する使用割合を共変量としたCox比例ハザードモデルを用いて算出した。本試験は、ハザード比が1未満となることの確認を主たる目的に実施したため、有意差検定は実施していない。

   安全性評価対象となった127例中62例（48.8％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、光視症8例（6.3％）、心不全7例（5.5％）、慢性心不全7例（5.5％）、浮動性めまい4例（3.1％）であった。

2. 17.1.2 外国人慢性心不全患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（SHIFT試験）

   β遮断薬を含む慢性心不全に関する最善の既存治療下、LVEFが35％以下、NYHA心機能分類がⅡ～Ⅳ度、洞調律下での安静時心拍数が70回/分以上の外国人慢性心不全患者6,505例を対象とした二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤は5 mg 1日2回を開始用量とし、安静時心拍数及び忍容性に応じて、2週間以上の間隔で1回2.5～7.5 mg 1日2回の範囲で用量調節された。投与期間（中央値）は本剤群及びプラセボ群いずれも21.6ヵ月であった。最終投与量の分布は、1回2.5mgが10.1%（328/3,241例）、1回5mgが20.9%（676/3,241例）及び1回7.5mgが69.0%（2,237/3,241例）であった。主要評価項目である心血管系死又は心不全悪化入院の発現割合は下表のとおりであった。また、最終評価時点における投与前からの安静時心拍数の変化量（平均値±標準偏差）は本剤群-12.0±13.3回/分、プラセボ群-4.1±12.9回/分であった。²⁵⁾

   主要評価項目の結果

   	本剤群	プラセボ群	ハザード比※ (95%信頼区間)	P値
   心血管系死又は心不全悪化入院	24.5％ （793/3241例）	28.7％ （937/3264例）	0.82 （0.75～0.90）	<0.0001
   ※：ハザード比は、β遮断薬の使用の有無を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

   SHIFT試験の副次評価項目である総死亡及び心血管系死のハザード比はそれぞれ、0.90（95％信頼区間；0.80～1.02）及び0.91（95％信頼区間；0.80～1.03）であった。
   安全性評価対象となった3,232例中574例（17.8％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、心拍数減少150例（4.6％）、徐脈121例（3.7％）、光視症87例（2.7％）であった。
   ［投与前安静時心拍数≧75回/分での事後解析］
   事後的に実施したエントリー時の安静時心拍数≧75回/分の患者集団を対象とした解析の結果、主要評価項目の発現割合は、本剤群で26.6%（545/2,052例）、プラセボ群で32.8%（688/2,098例）であり、ハザード比は0.76（95％信頼区間；0.68～0.85）であった。なお、総死亡及び心血管系死のハザード比はそれぞれ、0.83（95％信頼区間；0.72～0.96）及び0.83（95％信頼区間；0.71～0.97）であった。²⁶⁾

本剤は、HCN（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性）チャネル遮断薬であり、洞結節のペースメーカー電流I_fを構成するHCN4チャネルを阻害し、活動電位の拡張期脱分極相における立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。

1. 18.2.1 ヒトHCN4チャネルに対する阻害作用

   ヒトHCN4チャネルを強制発現させた細胞において、イバブラジンはHCN4チャネル電流を添加濃度に応じて阻害した。²⁷⁾活性代謝物であるONO-IN-306はイバブラジンと同程度の阻害作用を示した。²⁸⁾

2. 18.2.2 洞結節の活動電位に対する作用

   ウサギ洞結節の活動電位において、イバブラジンは活動電位の閾値には影響せず、拡張期再脱分極速度を低下させ、周期長を延長させた。²⁹⁾

3. 18.2.3 心拍数減少作用

   正常ラットにおいて、イバブラジンは単回経口投与で心拍数を用量に応じて減少させ、反復経口投与10日目における心拍数減少作用は初回投与時と同程度であった。³⁰⁾

4. 18.2.4 血行動態に対する作用

   運動負荷イヌにおいて、イバブラジンは心拍数減少に応じて心室の拡張時間を延長させ、心筋酸素消費量を低下させた。^31),32)また、正常又は運動負荷時のイヌ及びブタにおいて、イバブラジンは心拍数を減少させたが、平均血圧、左室収縮能及び房室伝導に影響を及ぼさなかった。³¹⁾

5. 18.2.5 心不全モデルに対する作用

   ラット及びイヌの慢性心不全モデルにおいて、イバブラジンは心機能パラメータ（LVEFなど）を改善し、組織的な心室リモデリング（心室拡張終末期容積の拡大及び心室の線維化）を抑制した。^33),34),35)