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1. 9.1.1 低カルシウム血症の患者

   低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。なお、動物実験（ラット及びウサギ）において、それぞれ4.5及び2.25mg/kg/日（臨床最大用量15mg、週3回投与での曝露量のそれぞれ約2.2及び5.9倍に相当する）を器官形成期に静脈内急速投与した結果、母動物に対する影響（血清カルシウム低下、振戦、体重及び摂餌量の減少）により胎児体重の低値が認められたが、催奇形性は認められなかった。動物実験（ラット）において、1.5及び3mg/kg/日（臨床曝露量にほぼ相当する）を着床から離乳時まで静脈内急速投与した結果、母動物に対する影響により、生産児数及びその生存率のわずかな低値や授乳期間中の出生児の一過性の体重増加抑制が認められ、妊娠期間のわずかな延長も認められた。また、動物実験（ラット）で胎盤を通過することが報告されている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高齢者では慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 低カルシウム血症、血中カルシウム減少

   低カルシウム血症（1.0％）、血中カルシウム減少（14.7％）に基づくと考えられる症状（心不全の増悪、QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。,,,

2. 11.1.2 心不全の増悪（頻度不明）
3. 11.1.3 QT延長（頻度不明）

   ,,,

1. 15.1.1 海外において、他のカルシウム受容体作動薬による過度のPTHの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。
2. 15.1.2 海外において、他のカルシウム受容体作動薬投与後の急激なPTHの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群（hungry bone syndrome）を発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人の血液透析下の慢性腎臓病患者に本剤5、10及び20mgを透析終了後に単回静脈内投与したときの血漿中エテルカルセチド濃度推移及びAUCは以下の通りであった。血漿中エテルカルセチド濃度は投与直後から速やかに低下したが、投与後24時間から次回透析まで概ね一定の濃度で推移した。¹⁾投与後65時間から69時間まで血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中エテルカルセチド濃度は透析直前の35～38％であった。本剤のAUCは用量に比例して増加した。²⁾

   

   用量（mg）	5mg	10mg	20mg
   AUC （ng・hr/mL）	1110±360	2550±110	5460±680
   n=4、平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   日本人の血液透析下の慢性腎臓病患者に本剤5mgを透析終了時の返血時に透析回路静脈側から週3回反復投与したときの透析直前の血漿中エテルカルセチド濃度推移は以下の通りであった。²⁾

   

1. 16.3.1 慢性腎臓病患者の血漿中における本剤の非共有結合による蛋白結合率は41％、血液／血漿中濃度比は0.69であった（in vitro）。³⁾
2. 16.3.2 本剤はジスルフィド交換反応により蛋白等と共有結合複合体を形成する。本剤のジスルフィド交換反応は可逆的であった（in vitro）。⁴⁾
3. 16.3.3 血液透析下の慢性腎臓病患者に[¹⁴C]エテルカルセチドを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の73％が蛋白との複合体として存在した（参考：外国人でのデータ）。⁵⁾

1. 16.4.1 本剤はCYPによる代謝を受けなかった（in vitro）。³⁾
2. 16.4.2 本剤はCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3Aを阻害せず、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（in vitro）。³⁾

1. 16.5.1 本剤は主に透析により生体内から消失し、血液透析下の慢性腎臓病患者に[¹⁴C]エテルカルセチドを静脈内投与したとき、175日以内に投与放射能の約60％が透析液中に排泄された。投与放射能の糞中及び尿中への排泄はいずれも5％未満であった（参考：外国人でのデータ）。⁵⁾
2. 16.5.2 本剤はP-糖蛋白、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、PEPT1及びPEPT2の基質ではなく、P-糖蛋白、BCRP、BSEP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及びOCT2に阻害作用も示さなかった（in vitro）。^3),6),7)

1. 17.1.1 第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験

   血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者155例（本剤78例、プラセボ77例）を対象に、本剤又はプラセボを5mgより投与開始し、2.5～15mgの範囲で用量調整を行い週3回12週間透析回路静脈側に注入した。その結果、投与開始85日目の血清iPTH濃度が60～240pg/mLの範囲となった患者の割合（目標達成患者の割合）は、本剤で59.0％、プラセボで1.3％であり、本剤ではプラセボと比較し有意に高かった（p<0.0001）。⁸⁾

   投与群	目標達成患者の割合	p値a)
   本剤群	59.0％（46/78例）	<0.0001 （プラセボ群との比較）
   プラセボ群	1.3％（ 1/77例）
   a)スクリーニング検査時の血清iPTH濃度、スクリーニング検査時の血清cCa濃度、シナカルセト塩酸塩のwash outの有無により層別したMantel-Haenszel検定

   安全性評価対象となった78例中15例（19.2％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は低カルシウム血症関連事象6例（7.7％）であった。

2. 17.1.2 第Ⅲ相長期投与試験

   血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者190例を対象に、本剤を5mgより投与開始し、2.5～15mgの範囲で用量調整を行い週3回1年間透析回路静脈側に注入した。その結果、本剤の血清iPTH濃度低下効果は長期にわたり維持され、投与開始365日目に目標値（60～240pg/mL）に達した患者の割合は87.5％（140/160例）であった。⁹⁾
   安全性評価対象となった190例中53例（27.9％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は低カルシウム血症関連事象37例（19.5％）であった。

本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成及び副甲状腺細胞増殖を制御している。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血中PTH濃度を低下させる。また、反復投与では本剤の副甲状腺細胞増殖抑制作用も血中PTH濃度低下に寄与すると考えられる。^{10),11),12),13),14),15),16),17),18)}

1. 18.2.1 PTH分泌抑制作用（in vitro）

   本剤は、ラット副甲状腺細胞及び組織からのPTH分泌を濃度依存的に抑制した。^10),13)

2. 18.2.2 副甲状腺細胞増殖抑制作用

   本剤は、部分腎摘及びアデニン負荷ラットへの反復皮下投与により副甲状腺細胞増殖を抑制し、副甲状腺過形成の進展を抑制した。^{14),15),16),17)}

3. 18.2.3 血中PTH及びカルシウム濃度低下効果

   本剤は、部分腎摘ラットへの単回静脈内投与により血中PTH及びカルシウム濃度を投与量依存的に低下させた。¹⁰⁾

4. 18.2.4 骨障害抑制効果

   二次性副甲状腺機能亢進症では、血中PTH濃度の上昇による骨障害が発症する。本剤は、部分腎摘ラットへの反復皮下投与により血中PTH濃度の上昇を抑制し、骨代謝回転を低下させることで骨強度低下を抑制した。^17),18)

5. 18.2.5 血管石灰化抑制効果

   二次性副甲状腺機能亢進症では、血中PTH濃度の上昇による血管石灰化が発症する。本剤は、部分腎摘及びアデニン負荷ラットへの反復皮下投与により血中PTH濃度の上昇を抑制し、血管石灰化の症状であるリン及びカルシウムの血管への沈着を抑制した。^15),16)