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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   骨髄抑制等により、感染症が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 骨髄機能低下のある患者

   血球減少を悪化させるおそれがある。,

3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,

本剤は、主として肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。なお、肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた動物試験において臨床曝露量の10倍に相当する用量で分娩障害及びそれに伴う母動物の死亡が認められた。また、臨床曝露量の13倍に相当する用量で胎児死亡率の高値及び催奇形性（胸骨及び肋軟骨の異常）、5.9倍に相当する用量で出生児の生存率の低値が認められ、16倍に相当する用量で出生児の約半数が死亡した。ウサギを用いた動物試験において臨床曝露量の7.8倍に相当する用量で胎児死亡率の高値が認められた。

授乳しないことが望ましい。ラットを用いた動物試験で本剤の乳汁への移行が確認されており、雌ラットに着床から離乳までの期間本剤を経口投与した試験において、臨床曝露量の5.9倍に相当する用量で出生児の体重増加抑制が認められた。乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 出血（頻度不明）
2. 11.1.2 感染症

   肺炎（ニューモシスチス肺炎を含む）（4.5%）、アスペルギルス感染症（2.3%）等の感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルス、帯状疱疹等が再活性化することがある。,,

3. 11.1.3 重度の皮膚障害

   **中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（2.3%）、中毒性皮疹（頻度不明）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 骨髄抑制

   発熱性好中球減少症（頻度不明）、好中球減少（22.7%）、白血球減少（15.9%）、リンパ球減少（9.1%）、血小板減少（9.1%）、貧血（2.3%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

5. 11.1.5 過敏症

   アナフィラキシー等の過敏症（頻度不明）があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺疾患

   間質性肺炎（頻度不明）、肺臓炎（頻度不明）等の間質性肺疾患があらわれることがある。異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 肝機能障害

   AST（2.3%）、ALT（2.3%）、γ-GTP（頻度不明）、Al-P（2.3%）、ビリルビン（2.3%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラット及びサルにおいて、臨床曝露量の5.9倍及び1.3倍に相当する用量で中枢神経系への影響（運動機能異常等）が認められた¹⁾。
2. 15.2.2 ラットがん原性試験において、雄ラットで、臨床曝露量を下回る用量で精巣のライディッヒ細胞過形成及び腺腫、臨床曝露量の1.6 倍に相当する用量で膵臓の腺房細胞腺腫及び腺癌、臨床曝露量の6.2 倍に相当する用量で腎細胞腺腫の発現頻度の増加が認められた²⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人の再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫患者に本剤480mgを1日1回反復空腹時経口投与したときのチラブルチニブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示した³⁾。

   

   投与日	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC24hr (ng·hr/mL)	T1/2 (hr)
   1 (n=6)	1760 (929)	2.49 (1.93-6.20)	9830 (2650)	5.21 (1.49)
   28 (n=5)	2690 (1120)	2.87 (2.05-3.98)	13400※ (3910)	3.55 (0.841)
   平均値（標準偏差）、Tmaxは中央値（最小値-最大値） ※：投与28日目のAUC24hrのうちAUC12-24hrは予測値を用いた。

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人の健康成人12例に本剤320mgを食後（標準食）及び空腹時単回経口投与^注）したときのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（食後/空腹）は、1.74及び1.29であった⁴⁾。

チラブルチニブのヒト血清中蛋白結合率は92%、ヒト血液/血漿中濃度比は0.71～0.83であった（in vitro）⁵⁾。

チラブルチニブの主代謝酵素はCYP3A4であった（in vitro）⁵⁾。健康成人8例に¹⁴C-チラブルチニブ75mgを空腹時に単回経口投与^注）したとき、投与24時間後までの血漿中には主にM33（水酸化体の硫酸抱合体）、M12（水酸化体のグルクロン酸抱合体）及び未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合はそれぞれ33.1、28.6及び17.3%）⁶⁾。

健康成人8例に¹⁴C-チラブルチニブ75mgを空腹時に単回経口投与^注）したとき、投与360時間後までに投与放射能量の52.2%が糞中に、42.1%が尿中に排泄された。投与96時間後までの尿中に未変化体は確認されなかった（外国人データ）⁶⁾。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   日本人の健康成人12例にイトラコナゾール（CYP3A阻害剤）200mgとチラブルチニブ20mgを食後に併用投与^注）、及びチラブルチニブを食後に単独投与したときのチラブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用/非併用）は、1.24及び1.49であった⁴⁾。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人15例に有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1/1B3の阻害剤として単回投与時のリファンピシン600mgとチラブルチニブ100mgを空腹時に併用投与^注）、及びチラブルチニブを空腹時に単独投与したときのチラブルチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（単回併用/非併用）は、1.30及び1.11であった。また、CYP3A誘導剤としてリファンピシン600mgを反復投与後にチラブルチニブ100mgを空腹時に併用投与^注）、及びチラブルチニブを空腹時に単独投与したときのチラブルチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（反復併用/非併用）は、0.30及び0.29であった（外国人データ）⁷⁾。

3. 16.7.3 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション

   チラブルチニブ480mgとCYP3A阻害作用を有するエリスロマイシン、クラリスロマイシン及びジルチアゼムを併用投与、及びチラブルチニブを単独投与したときのチラブルチニブのAUCの幾何平均値の比（併用/非併用）は、それぞれ1.51、1.58及び1.48と推定された。また、CYP3A誘導作用を有するカルバマゼピン及びエファビレンツを併用投与、及びチラブルチニブを単独投与したときのチラブルチニブのAUCの幾何平均値の比（併用/非併用）は、それぞれ0.48及び0.46と推定された⁸⁾。

4. 16.7.4 その他
   1. (1) 健康成人12例にオメプラゾール（胃酸分泌抑制剤）20mgとチラブルチニブ100mgを空腹時に併用投与^注）、及びチラブルチニブを空腹時に単独投与したときのチラブルチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（併用/非併用）は、0.92及び1.05であった（外国人データ）⁹⁾。
   2. (2) 日本人の健康成人12例にチラブルチニブ320mgを食後に反復投与後^注）、ミダゾラム（CYP3A4基質）2mgと併用投与、及びミダゾラムを単独投与したときのミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用/非併用）は、それぞれ0.74及び0.79であった⁴⁾。
   3. (3) *チラブルチニブはP-糖タンパク（P-gp）の基質であり、P-gp、OATP1B1及び多剤・毒性化合物排出タンパク（MATE）1を阻害し、そのヒト主代謝物M33（水酸化体の硫酸抱合体）はOATP1B1及びMATE1を阻害した（in vitro）⁸⁾。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはチラブルチニブとして1日1回480mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。

• 〈再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（ONO-4059-02試験）

     再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫患者（B細胞性腫瘍以外の患者を除く）を対象として、第Ⅱ相パート480mg空腹時投与群では、17例に本剤480mgを1日1回空腹時に投与した。
     奏効率は52.9%［95%信頼区間：27.8～77.0%］（完全奏効1例、不完全奏効5例、部分奏効3例（International PCNSL Collaborative Group（IPCG）基準による中央判定））であった。
     また、安全性評価対象となった17例中13例（76.5%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹6例（35.3%）、好中球減少4例（23.5%）であった³⁾。

• 〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（ONO-4059-05試験）

     原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫患者を対象として、27例（未治療患者18例、再発又は難治性患者9例）に本剤480mgを1日1回空腹時に投与した。
     未治療患者18例において、奏効率は88.9%［95%信頼区間：65.3～98.6%］（最良部分奏効3例、部分奏効13例（International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia（IWWM）基準による中央判定））であり、再発又は難治性患者9例において、奏効率は88.9%［95%信頼区間：51.8～99.7%］（部分奏効8例（IWWM基準による中央判定））であった。
     また、安全性評価対象となった27例中25例（92.6%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹10例（37.0%）、好中球減少6例（22.2%）であった¹⁰⁾。

チラブルチニブは、B細胞に発現するB細胞受容体の下流シグナル伝達分子であるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）と結合し、BTKのキナーゼ活性を阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている¹¹⁾。

1. 18.2.1 In vitro

   チラブルチニブは、ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫由来TMD8細胞株等の増殖を抑制した¹¹⁾。

2. 18.2.2 In vivo

   チラブルチニブは、TMD8細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹²⁾。