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1. 9.1.1 慢性下痢症状のみられる患者

   症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 イレウスのある患者

   本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。

排泄が遅延するおそれがある。

1. 9.3.1 肝疾患のある患者

   投与しないこと。本剤による肝障害が疑われる症例が報告されている。

2. 9.3.2 肝障害もしくは肝機能異常が以前にみられた患者

   本剤による肝障害が疑われる症例が報告されている。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。また妊娠13日目及び19日目の雌ラットに¹⁴C-ダントロレンナトリウム水和物1mg/kgを経口投与した際、胎児へ移行することが報告されている¹⁾ 。,

授乳しないことが望ましい。分娩後14日目の雌ラットに¹⁴C-ダントロレンナトリウム水和物1mg/kgを経口投与した際、乳汁中に移行することが報告されている¹⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（例えば1回25mg）から投与を開始し、増量にあたっては患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。本剤は、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では、肝機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 黄疸（0.1%未満）、肝障害（頻度不明）

   ,

2. 11.1.2 PIE症候群（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸痛、胸水貯留、好酸球増多等を伴う症状があらわれることがある。

3. 11.1.3 胸膜炎（頻度不明）

   胸痛、胸水貯留等があらわれることがある。

4. 11.1.4 イレウス（0.1%未満）

5. 11.1.5 呼吸不全（0.1～5%未満）

6. 11.1.6 ショック、アナフィラキシー（0.1%未満）

   顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1日用量200mgを超えて投与したとき、肝障害発生頻度が高くなるとの報告がある。

1. 15.2.1 ラットを用いた30カ月間長期がん原性試験及び18カ月間慢性毒性試験において、本剤のがん原性を示唆する所見が認められたとの報告がある。
2. 15.2.2 細菌を用いた復帰突然変異試験（Ames試験）において、変異原性が報告されている。また、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験において、染色体異常誘発性が報告されている。,,,

健康成人に本剤25mg 4例及び50mg 4例を単回経口投与した際の血漿中濃度は、4時間後に最高値（0.27μg/mL及び0.60μg/mL）を示し、半減期はそれぞれ6時間及び7時間であった。また、血漿中濃度曲線下の面積（AUC）は、3.26μg・h/mL及び7.08μg・h/mLであり、各時間における血漿中濃度及びAUCはともに投与量に比例していた²⁾ 。

健康成人に本剤25mg 4例及び50mg 4例を単回経口投与したとき、主な代謝物は、5-ヒドロキシダントロレン（F-563）ならびにアセチルアミノダントロレン（F-490）であり、尿中排泄率は、25mg及び50mg投与時でそれぞれF-563が12.8%及び14.0%、F-490が2.6%及び2.8%であった²⁾ 。

健康成人に本剤25mg 4例及び50mg 4例を単回経口投与したとき、投与後24時間までに尿中に排泄された未変化体は投与量のそれぞれ1.0%及び1.4%であった²⁾ 。

1. 17.1.1 国内臨床試験
   • 〈痙性麻痺、全身こむら返り病〉

     各種疾患に対し二重盲検比較試験³⁾ を含む臨床試験を実施し、有用性が認められた。

     疾患名		有効以上
     痙性麻痺	脳血管障害後遺症	51.1%（97/190）
     	脳性麻痺	31.9%（29/91）
     	外傷後遺症（頭部外傷、脊髄損傷）	35.9%（23/64）
     	頸部脊椎症	45.0%（9/20）
     	後縦靭帯骨化症	75.0%（3/4）
     	脊髄小脳変性症	58.3%（7/12）
     	痙性脊髄麻痺	41.2%（21/51）
     	脊髄炎	60.0%（6/10）
     	脊髄症	50.0%（5/10）
     	筋萎縮性側索硬化症	36.4%（4/11）
     	多発性硬化症	35.5%（11/31）
     	スモン（SMON）	30.0%（3/10）
     	潜水病	80.0%（4/5）
     全身こむら返り病		100%（6/6）

   • 〈悪性症候群〉

     静脈内投与後、継続投与が必要で経口投与が可能な患者12例に対して経口投与を実施した。注射液の効果をほぼ維持できた症例は91.7%（11/12）であった⁴⁾ 。

• 〈痙性麻痺、全身こむら返り病〉

  骨格筋の興奮-収縮連関に直接作用することが、種々の実験により証明されており、この興奮-収縮連関のどの部位に作用するかについては、筋小胞体からカルシウムイオンが遊離する機構を抑え、トロポニンに結合するカルシウムイオンを減少させることが示唆され、特にT-システムから筋小胞体に信号が伝達される場がダントロレンナトリウム水和物の主作用部位と推定されている^{5),6),7),8),9)} 。

• 〈悪性症候群〉

  悪性症候群の原因として、骨格筋における筋小胞体からのカルシウムイオン遊離亢進並びに中枢神経系における細胞内カルシウムイオン濃度上昇に伴うドパミン-セロトニン神経活性の不均衡が推定されている。ダントロレンナトリウム水和物は骨格筋において筋小胞体からのカルシウムイオン遊離を抑制し、中枢神経系において細胞内カルシウムイオン濃度上昇を抑制し神経伝達物質の遊離亢進を抑制する結果、ドパミン-セロトニン神経活性の不均衡を改善するものと考えられる。

1. 18.2.1 筋弛緩作用及び協調運動失調作用^10),11)

   マウスにおいて、morphineによる挙尾反応に対する抑制作用より筋弛緩作用を、また、回転棒滞留試験より協調運動失調作用を検討したところ、ダントロレンナトリウム水和物はクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ツボクラリン等に比し、より選択的に筋弛緩作用を発揮することが示された。

2. 18.2.2 骨格筋に対する作用¹²⁾

   ウシガエル長指伸筋標本及びラット横隔膜神経標本の単収縮に対し強い抑制作用が認められた。

ラット悪性症候群モデルにおいて、体温上昇、筋硬直及び血清クレアチンホスホキナーゼ活性の上昇を抑制した。

カエルの骨格筋において、急速冷却による拘縮を抑制した。一方、マウスの培養神経芽細胞及び脳シナプトゾームにおいて、それぞれC48/80及びベラトリンによる細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を抑制した。また、視床下部切片において、ベラトリンによるセロトニンの遊離を抑制した。