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1. 9.1.1 うっ血性心不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者

   疾患を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 先天性のβ酸化異常を有する患者

   代謝遅延により、血漿中のフェニル酪酸濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.2.1 腎不全患者

   疾患を増悪させるおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害を有する患者

   主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンは主に腎臓から排泄されるため、蓄積するおそれがある。

1. 9.3.1 肝機能障害を有する患者

   *神経学的事象の発現の有無や血中アンモニア濃度等、患者の状態を慎重に観察し、本剤の投与量を調節すること。肝臓におけるフェニル酢酸からフェニルアセチルグルタミンへの代謝能の低下により、血中フェニル酢酸濃度が上昇するおそれがある。,

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ラットにフェニル酪酸のプロドラッグであるフェニル酪酸グリセロール（フェニル酪酸は本剤の遊離酸）を投与したとき、胎児に尾の異常が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型及び2型〉

  *新生児は臨床試験には組み入れられていない。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 グラシン紙等水分透過性の高い包材に分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存すること。
• 〈ブフェニール錠500mg〉
  1. 14.1.2 通常の錠剤に比べて柔らかいため自動分包機に適さない。
• 〈ブフェニール顆粒94%〉
  1. 14.1.3 顆粒剤を液体と混合すると、フェニル酪酸ナトリウムのみが溶け（水10mLに5g）、添加剤は溶けない。

• 〈ブフェニール顆粒94%〉
  〈尿素サイクル異常症〉
  1. 14.2.1 顆粒剤服用時は、食物（固形、液状どちらでも良い）と混合して投与するのが望ましい。

1. 15.2.1 *ラットを用いた2年間がん原性試験において、フェニル酪酸グリセロール（本剤の遊離酸であるフェニル酪酸のプロドラッグ）を雄に0.65g/kg又は雌に0.9g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したとき、フェニル酪酸の曝露量の約0.3倍（雄）及び約0.7倍（雌）、並びにフェニル酢酸の曝露量の約8.9倍（雄）及び約15.9倍（雌）に相当する用量）を経口投与したとき、副腎皮質、膵臓、甲状腺及び子宮における腫瘍発生率の上昇が認められた¹⁾ 。
2. 15.2.2 *幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、生後2日から妊娠20日目までフェニル酪酸グリセロール1.2g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したときのフェニル酪酸及びフェニル酢酸の曝露量の、それぞれ約0.8倍及び約19.0倍に相当する用量）を経口投与したとき、胎児に尾の異常が認められた。また、ラットを用いた胚・胎児発生試験において、フェニル酪酸グリセロール0.65g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したときのフェニル酪酸及びフェニル酢酸の曝露量の、それぞれ約1.0倍及び約10.4倍に相当する用量）を妊娠7～17日目に経口投与したときにも、胎児に尾の異常が認められた²⁾ 。
3. 15.2.3 *ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、フェニル酪酸グリセロール1.2g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したときのフェニル酪酸及びフェニル酢酸の曝露量の、それぞれ約0.4倍及び約6.0倍に相当する用量）を経口投与した雄ラットと交配した、無処置の雌ラット及びフェニル酪酸グリセロール1.2g/kgを交配15日前から妊娠7日目まで経口投与した雌ラットのいずれにおいても、生存胚数低値及び死亡胚数高値が認められた³⁾ 。
4. 15.2.4 妊娠ラットにフェニル酪酸の活性代謝物であるフェニル酢酸の胎児及び新生児への影響を検討した⁴⁾ 結果、フェニル酢酸非抱合体（フェニル酢酸及びフェニルアセチルCoA）の血漿中濃度が0.5μmol/mLを上回った群では、妊娠9〜20日の12日間持続皮下投与したとき、自然流産及び新生児の早期死亡がみられた。血漿中濃度を0.25〜0.45μmol/mLに維持した群では、ほぼ全ての新生児が生存したが、体重及び大脳半球重量は通常より有意に低く（いずれもp<0.001）、全ての同腹児に学習障害がみられた。一方、2日齢のラットにフェニル酢酸を20日間投与した後では、17%の体重減少が認められ、成長の遅延がみられた⁵⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与⁶⁾

   健康成人男性10例及び健康成人女性11例の合計21例を対象として、フェニル酪酸ナトリウムの顆粒剤及び錠剤を空腹時に単回経口投与し、フェニル酪酸及びその代謝物（フェニル酢酸及びフェニルアセチルグルタミン）の薬物動態をクロスオーバー試験で検討した。海外第III相試験における使用製剤を用い、投与量は、錠剤及び顆粒剤ともにフェニル酪酸ナトリウムとして5g^注1) とした（外国人データ）。

   健康成人にフェニル酪酸ナトリウム（5g）^注1) を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
   （平均値（変動係数%））

   測定物質	製剤	tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	AUC0-t （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   フェニル酪酸	錠剤	1.35（49）	218.0（25）	577.3（31）	0.77（35）
   	顆粒剤	1.00（35）	195.2（25）	493.8（28）	0.76（39）
   フェニル酢酸	錠剤	3.74（22）	48.5（39）	210.6（47）	1.15（23）
   	顆粒剤	3.55（18）	45.3（36）	187.6（41）	1.29（29）
   フェニルアセチルグルタミン	錠剤	3.43（14）	68.5（20）	306.0（25）	2.41（32）
   	顆粒剤	3.23（13）	62.8（17）	267.7（24）	2.36（26）
   錠剤（n=21）、顆粒剤（n=20）

2. 16.1.2 反復投与

   尿素サイクル異常症患者13例を対象として、フェニル酪酸ナトリウムの顆粒剤又は錠剤を反復経口投与し、治験責任（分担）医師により薬物動態評価用の採血が実施された8例を対象としてフェニル酪酸及びその代謝物（フェニル酢酸及びフェニルアセチルグルタミン）の血漿中濃度を測定した。投与量は1.33～4.5g^注1) であった⁷⁾ 。

   尿素サイクル異常症患者にフェニル酪酸ナトリウムの維持用量を投与したときの血漿中濃度推移

   測定項目	採血時期	平均値 （μg/mL）	標準偏差
   フェニル酪酸	投与前	定量限界未満	－
   	1時間後	94.880	76.906
   	4時間後	34.518	42.888
   フェニル酢酸	投与前	定量限界未満	－
   	1時間後	12.591	12.815
   	4時間後	19.440	16.524
   フェニルアセチルグルタミン	投与前	6.794	6.739
   	1時間後	27.488	15.354
   	4時間後	66.973	50.512
   n=8、定量限界：5μg/mL未満

1. 16.2.1 食事の影響

   *健康成人20例を対象に、フェニル酪酸ナトリウム（4.3g/m²又は1.4g/m²）^注1) を朝食30分前、又は朝食直後に経口投与した。その結果、朝食30分前に投与したときのフェニル酪酸のC_max及びAUC_0-10は、朝食直後に投与したときと比較して、4.3g/m²群でそれぞれ1.37倍及び1.21倍、1.4g/m²群でそれぞれ2.33倍及び1.59倍であった⁸⁾ 。
   また、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者7例を対象にフェニル酪酸ナトリウム150mg/kgを朝食30分前、朝食直前又は直後に経口投与した。その結果、朝食30分前に投与したときのフェニル酪酸のC_max及びAUC_0-4hは、朝食直後に投与したときと比較して、それぞれ2.47倍及び2.43倍であった。なお、朝食30分前及び直前に投与したときのフェニル酪酸の薬物動態パラメータに明確な差異は認められなかった⁹⁾ 。

健康成人男性2例又は1例に、フェニル酪酸ナトリウム（2.5g又は5g）^注1) を単回経口投与したとき、速やかに体内に吸収された後、β酸化を受け、活性代謝物であるフェニル酢酸に代謝された。フェニル酢酸は、体内のグルタミンと結合してフェニルアセチルグルタミンを形成する^10),11) （外国人データ）。

健康成人男性2例又は1例に、フェニル酪酸ナトリウム（2.5g又は5g）^注1) を単回経口投与したとき、フェニルアセチルグルタミンとして、尿中に排泄された。投与8時間以内に投与されたフェニル酪酸ナトリウムの約71〜82%、投与24時間以内に約92%がフェニルアセチルグルタミンとして腎排泄された^10),11) （外国人データ）。
健康成人男性2例を対象にフェニル酢酸の¹⁴C標識体（1mg/kg）^注1) を単回経口投与したとき、投与24時間後までに投与量の98%が尿中に排泄され、組成比はフェニル酢酸のグルタミン抱合体（フェニルアセチルグルタミン）93%、グリシン抱合体<0.05%、タウリン抱合体6%であり、未変化体は検出されなかった¹²⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝硬変患者
   1. (1) 単回投与¹³⁾

      男性肝硬変患者4例にフェニル酪酸ナトリウム（2.5g）^注1) を、空腹時に単回経口投与したとき、4例中3例で投与8時間以内に投与されたフェニル酪酸ナトリウムの約33〜46%がフェニルアセチルグルタミンとして尿中に排泄され、フェニル酢酸の尿中排泄も認められた。肝硬変患者ではフェニル酢酸からその後尿中に排泄されるフェニルアセチルグルタミンへの変換は比較的緩徐であることが示唆された（外国人データ）。

   2. (2) 反復投与¹⁴⁾

      門脈圧亢進症を合併する男性肝硬変患者6例にフェニル酪酸ナトリウム（20g/日）^注1) を1日3回3日間反復経口投与したとき、6例中3例で血漿中フェニル酢酸が投与1日目から3日目にかけて継続して上昇し、フェニル酢酸の蓄積が示唆された（外国人データ）。

1. 16.7.1 臨床薬物相互作用試験¹⁵⁾
   1. (1) ミダゾラム

      *健康成人24例にフェニル酪酸グリセロール4.4gを1日3回経口投与し、ミダゾラム（CYP3A基質）3mgを単回経口併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する併用投与時のミダゾラムのC_max及びAUC_lastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.74及び0.68であった。

• 〈尿素サイクル異常症〉
  1. 17.1.1 国内第I/II相試験⁷⁾

     日本人尿素サイクル異常症患者13例（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症11例、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症1例、及びカルバミルリン酸合成酵素欠損症1例）を対象として食事又は栄養補給とともに、若しくは食直後に1日3～6回に分割して経口投与した。平均投与量は、1.59～13.86g/日^注2) であった。高アンモニア血症（血中アンモニア濃度≥150μg/dL）は治験開始後に13例中10例で合計51回発現した。このうち、血中アンモニア濃度が200μg/dLを超えたのは8例で30回、300μg/dLを超えたのは5例で13回であった。13例中3例では、治験薬投与開始後に高アンモニア血症の発現は認められなかった。これらの高アンモニア血症はいずれも回復した。
     副作用の発現割合は61.5%（8/13例）であった。発現した副作用は、高アンモニア血症4例（30.8%）、脱毛症3例（23.1%）、頭痛2例（15.4%）、膿痂疹、尿路感染、皮膚乳頭腫、人格変化、運動失調、片頭痛、上気道の炎症、腹部不快感、胃潰瘍、胃腸出血、悪心、急性膵炎、流涎過多、嘔吐、肝障害、発疹、排尿困難、月経障害、嚢胞、尿中ブドウ糖陽性、アミノ酸濃度減少 各1例（7.7%）であった（本試験の延長試験として実施された製造販売後臨床試験の結果を含む）。

  2. 17.1.2 海外第III相試験¹⁶⁾

     海外の尿素サイクル異常症患者183例（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症122例、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症39例及びカルバミルリン酸合成酵素欠損症22例）を対象に、新生児、幼児及び体重20kg未満の小児ではフェニル酪酸ナトリウムとして450～600mg/kg/日、体重20kg以上の小児、10代の患者及び成人患者ではフェニル酪酸ナトリウムとして9.9～13.0g/m²/日を経口投与（必須アミノ酸や蛋白質の摂取量維持のための食事療法も併用）した。有効性評価対象183例のうち139例が生存し、全体の生存率は約76%であった。高アンモニア血症は評価可能症例173例のうち29%の被験者で発症しなかった。血漿中のアンモニア濃度は85例で測定され、281回の測定値のうち61.2%は検査施設の基準範囲内であった。また、85例中17例（6%）は基準範囲値上限の2倍以上高かった。
     安全性の評価が可能であった183例中、副作用は34例（18.6%）に54件報告された。全体で2例以上の副作用は、月経障害10例（5.5%）、体臭7例（3.8%）、無月経5例（2.7%）、体重増加4例（2.2%）、嘔吐3例（1.6%）、味覚倒錯、肺炎 各2例（1.1%）であった。

• 〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型及び2型〉
  1. 17.1.3 国内第II相試験¹⁷⁾ （UMIN000024753）

     *進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型患者6例を対象に本剤450mg/kg/日～600mg/kg/日を1日3回（患者の状態に応じて適宜増減）食前に52週間投与した時の有効性及び安全性を検討した。
     主要評価項目である24週後の肝組織像スコアにおける有効割合^a）は50%（3/6例）であった。血液マーカー（AST、ALT、γ-GTP、総ビリルビン及び直接ビリルビン）及び皮膚そう痒感の評価指標（Visual Analogue Scale（VAS）、5-Dかゆみスケール及びPruritus score）は、いずれも投与前に比べ、投与52週後まで経時的に改善する傾向が認められた。
     副作用の発現割合は83.3%（5/6例）であった。発現した副作用は、アミノ酸濃度減少3例（50.0%）、肝酵素上昇2例（33.3%）、高尿酸血症、高アルカリホスファターゼ血症、悪心、嘔吐、アミノ酸濃度増加各1例（16.7%）であった。

     a）「改善」又は「変化なし」を有効と定義

• 〈尿素サイクル異常症〉
  1. 17.3.1 国内臨床研究¹⁸⁾

     日本人尿素サイクル異常症患者であるオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症6例（新生児発症型1例、遅発型5例）を対象に本剤（錠剤1例、顆粒剤5例）を450～600mg/kg/日（体重20kg未満）又は9.9～13.0g/m²/日（体重20kg以上）を1日3回食後（患者の食事摂取量に合わせ適宜増減。アルギニンとシトルリンの併用は可）12ヶ月投与した結果、服薬コンプライアンスを保つことが困難な1例を除き、血中アンモニアのコントロールに有用で、ほとんどの症例で摂取蛋白量の増加が示された。
     副作用は、6例中4例に分岐鎖アミノ酸の低下が認められた。

• 〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型及び2型〉
  1. 17.3.2 国内臨床研究¹⁹⁾

     *日本人進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型患者3例に本剤200mg/kg/日を4回に分けて投与を開始し、治療効果と安全性を確認しながら500mg/kg/日を上限に漸増し、6ヶ月間治療を行った。その結果、いずれの患者においても本剤500mg/kg/日の治療により難治性そう痒の評価指標（Whitington scale：Pruritus scoreと同一）が4から2に改善したが、本剤の投与終了後にベースラインと同程度となった。本剤の投与によりBile Salt Export Pump（BSEP）の発現量は増加したが肝組織像には変化を認めず、また、投与期間中、肝機能検査値の改善は認められなかった。6ヶ月間の治療中及び治療後にいずれの患者も有害事象は認められなかった。

• 〈尿素サイクル異常症〉
  1. 18.1.1 尿素サイクル異常症患者では残余窒素の尿素としての排泄が不十分となることにより高アンモニア血症を呈する。フェニル酪酸ナトリウムは、ヒト生体内でβ酸化により速やかにフェニル酢酸に代謝されてグルタミンと結合し、フェニルアセチルグルタミンとして尿中に排泄される^12),20) 。αケトグルタル酸からグルタミン酸を経てグルタミンが生合成される過程で、アンモニア2分子が取り込まれるため、フェニル酪酸ナトリウム1分子により残余窒素2原子が排泄される。
• 〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型及び2型〉
  1. 18.1.2 *進行性家族性肝内胆汁うっ滞症は、各種遺伝子変異により肝臓から胆汁が排泄できなくなり胆汁がうっ滞し、肝細胞等が障害されることで生じる。進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型では肝細胞から胆汁酸を排出するBSEPの肝細胞毛細胆管側膜上における発現量低下が示されており、病態発症の一因となっている。また、他の多くの病型でもBSEPの二次的な発現低下が示されており、病態発症の一因となることが示唆されている。フェニル酪酸ナトリウムはBSEPの細胞膜発現量を増加させ胆汁酸の細胞外排泄を促進する作用を有している^21),22) 。