医療用医薬品 詳細表示

腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）を有する患者

   患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では、妊娠ラットに経口投与した場合、本剤の臨床曝露量^注1) の約6倍の曝露量^注2) で胎児に無眼球症、小眼球症及び眼窩縮小が認められた。また、妊娠ウサギに経口投与した場合、本剤の臨床曝露量^注1) の約2倍の曝露量^注3) で胎児に小眼球症及び眼窩縮小が認められた。

本剤投与中及び最終投与後1週間は授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への本剤の移行、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはないが、ラットで本剤が乳汁中へ移行することが認められている。

4歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 好中球減少症

   発熱性好中球減少症、好中球減少症（いずれも頻度不明）、好中球数減少（6.5%）等があらわれることがある。

冷蔵を避け室温で保存するよう指導すること。

1. 15.2.1 ラットを用いた反復投与毒性試験において、本剤の臨床曝露量の1.7倍の曝露量で精巣精上皮減少が認められた。幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、本剤の臨床曝露量の1倍の曝露量で精母細胞及び円形精子細胞減少並びに精子数低値が認められた¹⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人及び日本人健康成人（64例）に本剤10mg（8例）、20mg（8例）、40mg（6例）、80mg（6例）、110mg（6例）、140mg（6例）、200mg（12例）、300mg（6例）、400mg（6例）を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりである²⁾ 。

   投与量	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）
   10mg	420±113	1.0［0.50, 2.5］	2,550±926
   20mg	803±150	1.0［1.0, 2.0］	5,420±1,740
   40mg	1,540±548	0.88［0.50, 1.5］	9,100±3,240
   80mg	3,610±1,270	1.3［0.50, 2.5］	25,400±9,030
   110mg	4,200±1,340	1.3［0.50, 6.0］	29,400±9,700
   140mg	6,170±1,660	1.0［0.52, 3.0］	28,900±6,160
   200mg	7,270±1,630	1.3［0.50, 2.2］	47,900±15,400
   300mg	9,900±1,620	1.5［1.5, 2.1］	71,700±14,700
   400mg	14,300±3,670	2.0［1.5, 3.0］	113,000±23,700
   平均値±標準偏差、Tmax：中央値［最小値, 最大値］ 140mgは日本人データ、その他の用量は外国人データ

2. 16.1.2 反復投与

   外国人健康成人（42例）に本剤20mg（6例）、40mg（6例）、70mg（22例）、140mg（8例）を1日2回15日間反復経口投与したときのレニオリシブの血漿中濃度は、いずれの用量においても投与開始後約2日で定常状態に達した。薬物動態パラメータは以下のとおりである²⁾ 。

   時点	投与量 （例数）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	AUCtau （ng・h/mL）
   投与 1日目	20mg （n=6）	828±191	1.1 ［0.75, 2.0］	5,210±995	4,520±770
   	40mg （n=6）	1,940±411	0.88 ［0.50, 1.5］	10,200±1,660	9,110±1,300
   	70mg （n=22）	3,090±683	1.0 ［0.50, 4.0］	15,700±4,550	14,400±3,660
   	140mg （n=8）	5,650±590	0.88 ［0.50, 2.5］	30,600±7,480	28,300±6,720
   投与 15日目	20mg （n=6）	1,060±261	1.0 ［0.58, 2.5］	−	6,080±1,610
   	40mg （n=6）	2,750±676	1.0 ［0.60, 1.0］	−	13,000±3,930
   	70mg （n=16）	3,790±1,010	1.0 ［0.50, 2.0］	−	20,400±7,540
   	140mg （n=7）	7,790±1,680	0.75 ［0.50, 2.6］	−	43,300±11,000
   平均値±標準偏差、Tmax：中央値［最小値, 最大値］、−：算出せず AUCinf：20mg（n=5）、70mg（n=19）、140mg（n=7）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（12例）に高脂肪食摂取後に本剤70mgを単回経口投与したとき、空腹時投与と比較してC_max及びAUC_infはそれぞれ0.59倍及び1.0倍であった²⁾ （外国人データ）。

健康成人に本剤70mgを空腹時に単回経口投与したときの見かけの分布容積（V_Z/F）の平均値は40.1Lであった³⁾ （外国人データ）。ヒト血漿蛋白結合率は94.5%であった⁴⁾ （in vitro）。有色ラットで本剤関連成分のメラニン含有組織（眼球・ブドウ膜等）への親和性が認められた⁵⁾ 。

レニオリシブの肝代謝に対する各酵素の寄与割合は、CYP3A4：95.4%、CYP3A5：3.5%、CYP1A2：0.7%及びCYP2D6：0.4%である⁶⁾ （in vitro）。

健康成人（5例）に本剤400mgを単回経口投与したとき、投与120時間後までの尿中及び糞中における未変化体の投与量に対する割合は、それぞれ6.32%及び2.94%であった²⁾ 。また、健康成人（6例）に¹⁴C標識した本剤70mgを単回経口投与したとき、投与168時間までに投与放射能の25.5%が尿中、67.0%が糞中に排泄された⁷⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 小児患者

   12歳以上17歳以下の小児APDS患者（7例）及び18歳以上の成人APDS患者（10例）に本剤70mgを1日2回12週間反復経口投与したときの定常状態（85日目）における本剤の血漿中トラフ濃度の平均値はそれぞれ1,050ng/mL及び844ng/mLであった⁸⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール（CYP3Aを強く阻害する薬剤）

   健康成人（20例）に、イトラコナゾール200mgを9日間1日1回反復経口投与し、5日目に本剤10mgと併用して単回経口投与したとき、本剤のC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ1.25倍及び2.12倍であった⁹⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 キニジン（P-gpを強く阻害する薬剤）

   健康成人（18例）に、キニジン300mgを4時間間隔で2回経口投与し、1回目のキニジン投与1時間後に本剤10mgを単回経口投与したとき、本剤のC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ0.92倍及び1.02倍であった⁹⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 ロスバスタチン（BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質となる薬剤）

   健康成人（20例）に、本剤70mgを15日間1日2回反復経口投与し、9日目にロスバスタチン5mgと併用して単回経口投与したとき、ロスバスタチンのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ1.82倍及び2.01倍であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 ミダゾラム（CYP3Aの基質となる薬剤）

   健康成人（19例）に、本剤70mgを15日間1日2回反復経口投与し、15日目にミダゾラム2mgを併用して単回経口投与したとき、ミダゾラムのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ0.94倍及び0.99倍であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

5. 16.7.5 カフェイン（CYP1A2の基質となる薬剤）

   健康成人（19例）に、本剤70mgを15日間1日2回反復経口投与し、15日目にカフェイン100mgと併用して単回経口投与したとき、カフェインのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ1.01倍及び1.24倍であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

6. 16.7.6 フロセミド（OAT1及びOAT3の基質となる薬剤）

   健康成人（20例）に、本剤70mgを15日間1日2回反復経口投与し、7日目にフロセミド5mgと併用して単回経口投与したとき、フロセミドのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ1.68倍及び1.45倍であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

7. 16.7.7 メトホルミン（MATE、OCT1及びOCT2の基質となる薬剤）

   健康成人（20例）に、本剤70mgを15日間1日2回反復経口投与し、7日目にメトホルミン500mgと併用して単回経口投与したとき、メトホルミンのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ0.96倍及び1.13倍であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

8. 16.7.8 経口避妊薬（エチニルエストラジオール30µg及びレボノルゲストレル150µg含有）

   健康成人女性（27例）に、本剤70mgを17日間1日2回反復経口投与し、15日目に経口避妊薬と併用して単回経口投与投与したとき、エチニルエストラジオールのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ1.25倍及び1.32倍であった。レボノルゲストレルのC_max及びAUC_infは単独投与時と比較してそれぞれ0.90倍及び1.01倍であった¹¹⁾ （外国人データ）。

9. 16.7.9 胃内pHを上昇させる薬剤

   本剤の溶解性はpHに依存し、pHの上昇に伴って溶解性が低下する¹²⁾ 。本剤と胃内pHを上昇させる薬剤の併用に係る臨床的薬物相互作用試験は実施していない。

10. 16.7.10 エリスロマイシン（CYP3Aを中程度に阻害する薬剤）

    生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションより、エリスロマイシンと本剤の臨床用量（70mgを1日2回）を併用投与したとき、本剤のC_max及びAUC_0-12hは単独投与時と比較してそれぞれ1.28倍及び1.6倍に増加すると推定された¹³⁾ 。

11. 16.7.11 リファンピシン（CYP3Aを強く誘導する薬剤）

    生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションより、リファンピシンと本剤の臨床用量（70mgを1日2回）を併用投与したとき、本剤のC_max及びAUC_0-12hは単独投与時と比較してそれぞれ0.51倍及び0.23倍に低下すると推定された¹³⁾ 。

12. 16.7.12 エファビレンツ（CYP3Aを中程度に誘導する薬剤）

    生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションより、エファビレンツと本剤の臨床用量（70mgを1日2回）を併用投与したとき、本剤のC_max及びAUC_0-12hは単独投与時と比較してそれぞれ0.72倍及び0.43倍に低下すると推定された¹³⁾ 。

13. 16.7.13 In vitro試験

    In vitro試験において本剤はCYP2B6の誘導作用を示した¹⁴⁾ 。

1. 17.1.1 海外第III相試験（CCDZ173X2201試験 Part 2）

   成人又は12歳以上の小児（体重45kg以上）のAPDS患者^注4) を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検試験において、本剤70mg（21例）又はプラセボ（10例）を1日2回投与した^注5) 。主要評価項目（co-primary endpoints）である「12週時の標的リンパ節病変のlog₁₀変換したSPDのベースラインからの変化量」及び「12週時の総B細胞のうちナイーブB細胞が占める割合のベースラインからの変化量」の結果は以下のとおりであり、いずれの評価項目においても、本剤群とプラセボ群の間に統計学的な有意差が認められた。

   注4) 以下を満たす患者
   ・PIK3CD又はPIK3R1に変異が確認されている。
   ・リンパ節病変を少なくとも1個有する。
   ・リンパ節又は節外にリンパ球増殖が見られる。
   ・反復性の耳・副鼻腔・肺感染症又は関連する臓器（肺、肝臓等）の機能不全の既往などAPDSに一致する臨床所見及び症状を有する。
   注5) 12時間（±1時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。

   	本剤群 （n=21）	プラセボ群 （n=10）
   標的リンパ節病変のSPDa）
   評価例数	19	8
   ベースラインの標的リンパ節病変のSPD （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	1,215.2 ［153.0, 3,226.6］	1,250.0 ［411.0, 6,310.3］
   12週時の標的リンパ節病変のSPD （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	637.5 ［0, 1,485.8］	1,133.0 ［351.9, 6,958.5］
   12週時の標的リンパ節病変のSPDのベースラインからの変化量 （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	-550.3 ［-2,014.7, -51.6］	-66.6 ［-572.4, 648.2］
   12週時の標的リンパ節病変のlog10変換したSPDのベースラインからの変化量 （平均値±標準誤差）b）c）	-0.27±0.04	-0.02±0.06
   群間差（本剤群-プラセボ群）［95%CI］b）c）	-0.25 ［-0.38, -0.12］	−
   p値b）c）d）	0.0006	−
   総B細胞のうちナイーブB細胞が占める割合e）
   評価例数f）	8	5
   ベースラインg）のナイーブB細胞の割合 （平均値±標準偏差）（%）	27.16±13.16	30.51±7.97
   12週時のナイーブB細胞の割合 （平均値±標準偏差）（%）	61.33±11.11	27.28±5.76
   12週時のナイーブB細胞の割合のベースラインからの変化量 （平均値±標準誤差）（%）b）	37.39±5.35	0.09±6.66
   群間差（本剤群-プラセボ群）［95%CI］b）	37.30 ［24.06, 50.54］	−
   p値b）d）	0.0002	−
   SPD：二方向積和 a：各群2例の患者をプロトコル逸脱により除外し、解析対象集団とした。 b：投与群を固定効果、ベースライン値を共変量とするANCOVAモデルを用いてデータを解析した。ベースライン時のグルココルチコイドの使用及び免疫補充療法の併用の有無は、いずれも共変量として含めた。 c：本剤群の1例はベースライン時に特定された標的病変が完全に消失したため解析から除外された。 d：有意水準両側5% e：フローサイトメトリーにより、細胞表面のマーカーがCD19+、CD27-、CD10-をナイーブB細胞とした。また、プロトコル逸脱した患者（各群2例）、ベースライン時のナイーブB細胞が48%以上の患者（本剤群5例、プラセボ群3例）及びベースライン値がなかった患者（本剤群1例）を除外し、解析対象集団とした。 f：本剤群の5例はDay 85の測定結果が無かったため解析から除外された。 g：ベースラインとDay 1の値の平均値。どちらかが欠測の場合は利用可能な値を使用した。

   副作用発現頻度は23.8%（5/21例）であり、主な副作用は脱毛症9.5%（2/21例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は85.7%（18/21例）であった⁸⁾ 。

2. 17.1.2 国内第III相試験（LE4301試験）

   成人又は12歳以上の小児の日本人APDS患者^注6) 3例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤を体重に応じた投与量（体重35kg以上38kg未満では40mg、38kg以上45kg未満では50mg、45kg以上では70mg）で1日2回投与した^注7) 。主要評価項目の「12週時の標的リンパ節病変のSPDのベースラインからの変化量」及び「12週時の総B細胞のうちナイーブB細胞が占める割合のベースラインからの変化量」は下表のとおりであった。

   注6) 以下を満たす患者
   ・PIK3CD又はPIK3R1に変異が確認されている。
   ・リンパ節病変を少なくとも1個有する。
   ・リンパ節又は節外にリンパ球増殖が見られる。
   ・反復性の耳・副鼻腔・肺感染症又は関連する臓器（肺、肝臓等）の機能不全の既往などAPDSに一致する臨床所見及び症状を有する。
   注7) 12時間（±1時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。

   標的リンパ節病変のSPD
   評価例数	3
   ベースラインの標的リンパ節病変のSPD （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	1,486.2 ［913.5, 4,169.2］
   12週時の標的リンパ節病変のSPD （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	680.7 ［595.0, 840.3］
   12週時の標的リンパ節病変のSPDのベースラインからの変化量 （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	-805.5 ［-3,328.9, -318.6］
   総B細胞のうちナイーブB細胞が占める割合
   評価例数	3
   ベースラインのナイーブB細胞の割合 （平均値±標準偏差）（%）	74.99±19.80
   12週時のナイーブB細胞の割合 （平均値±標準偏差）（%）	82.20±15.92
   12週時のナイーブB細胞の割合のベースラインからの変化量 （平均値±標準誤差）（%）	7.21±6.98
   SPD：二方向積和

   副作用発現頻度は100%（3/3例）であり、主な副作用は尿中アルブミン／クレアチニン比増加66.7%（2/3例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は33.3%（1/3例）であった¹⁵⁾ 。

3. 17.1.3 小児を対象とした国際共同第III相試験（LE3301試験）

   4歳～11歳の小児APDS患者^注8) 21例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤を体重に応じた投与量（体重13kg以上19kg未満では20mg、19kg以上27kg未満では30mg、27kg以上38kg未満では40mg、38kg以上45kg未満では50mg、45kg以上では70mg）を1日2回投与した^注9) 。主要評価項目の「12週時の標的リンパ節病変のSPDのベースラインからの変化量」及び「12週時の総B細胞のうちナイーブB細胞が占める割合のベースラインからの変化量」は下表のとおりであった。

   注8) 以下を満たす患者
   ・PIK3CD又はPIK3R1に変異が確認されている。
   ・リンパ節病変を少なくとも1個有する。
   ・リンパ節又は節外にリンパ球増殖が見られる。
   ・反復性の耳・副鼻腔・肺感染症又は関連する臓器（肺、肝臓等）の機能不全の既往などAPDSに一致する臨床所見及び症状を有する。
   注9) 12時間（±1時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。

   標的リンパ節病変のSPD
   評価例数a）	19
   ベースラインの標的リンパ節病変のSPD （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	614.9 ［104.2, 2,986.2］
   12週時の標的リンパ節病変のSPD （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	482.8 ［89.6, 2,115.8］
   12週時の標的リンパ節病変のSPDのベースラインからの変化量 （中央値［最小値, 最大値］）（mm2）	-173.3 ［-895.0, -5.9］
   総B細胞のうちナイーブB細胞が占める割合
   評価例数b）	15
   ベースラインのナイーブB細胞の割合 （平均値±標準偏差）（%）	78.69±7.77
   12週時のナイーブB細胞の割合 （平均値±標準偏差）（%）	86.34±5.63
   12週時のナイーブB細胞の割合のベースラインからの変化量 （平均値±標準誤差）（%）	8.62±7.07
   SPD：二方向積和 a：ベースラインの標的リンパ節病変のSPDが測定されなかった2例が除外された。 b：データに影響を与えるプロトコル逸脱があった6例が除外された。

   副作用発現頻度は33.3%（7/21例）であり、主な副作用は好中球数減少9.5%（2/21例）及び脱毛症9.5%（2/21例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は71.4%（15/21例）であった¹⁶⁾ 。

4. 17.1.4 海外第III相試験（継続投与試験）（CCDZ173X2201E1試験）

   海外第II/III相試験（CCDZ173X2201試験）に参加した患者又は過去に本剤以外のPI3Kδ阻害薬の投与を受けた成人又は12歳以上の小児（体重45kg以上）のAPDS患者を対象に、本剤を70mg1日2回で最長6年間継続投与した^注10) 。

   注10) 12時間（±1時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。

   副作用発現頻度は13.5%（5/37例）であり、主な副作用は体重増加8.1%（3/37例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は56.8%（21/37例）であった¹⁷⁾ 。

本剤は、免疫細胞に特異的に発現するPI3Kδ触媒サブユニットp110δを選択的に阻害することで、APDS1及びAPDS2において過剰に活性化したmTOR/AKT経路を遮断する¹⁸⁾ 。

1. 18.2.1 In vitro試験

   本剤は、キナーゼアッセイにおいて、PI3Kアイソフォームの中でもPI3Kδの活性を選択的に阻害した。また、機能獲得変異型PI3Kδ導入細胞株のアッセイにおいて、野生型PI3Kδと比較し、変異型PI3Kδをより強く阻害した。本剤は、初代培養細胞のアッセイにおいて、B細胞の活性化、増殖、サイトカイン産生、抗原提示及び抗体産生などの機能を抑制するとともに、T細胞の活性化、増殖、並びに1型、2型及び17型のヘルパーT細胞への分化を阻害した。さらに、本剤は、FcγRを介した好塩基球の活性化及び脱顆粒、TLR9刺激による形質細胞様樹状細胞のIFNγ産生、好中球及び単球のfMLP誘発性酸化バースト、並びにc-kitを介した肥満細胞の活性化などの自然免疫細胞の応答を阻害した¹⁸⁾ 。

2. 18.2.2 In vivo試験

   本剤は、ラットにおいてコラーゲン誘発関節炎を改善し、マウスにおいてオゾン誘発性好中球浸潤を抑制した¹⁸⁾ 。