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1. 9.1.1 QT延長又はその既往歴のある患者、QT延長を起こしやすい患者（不整脈、虚血性心疾患、低カリウム血症等の患者）

   QT延長が悪化する又はあらわれるおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度及び重度の肝機能障害（Child-Pugh分類B、C）のある患者

   本剤の血中濃度が上昇し、QT延長があらわれやすくなるおそれがある。,,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ラット及びウサギで胎盤を通過することが確認されている。ラットの胚・胎児発生に関する試験で妊娠6～17日に本剤の臨床曝露量（150mgを1日1回投与）の8.6倍の曝露がみられた用量を投与したとき、妊娠の維持や分娩、胚・胎児発生、生存又は成長には影響を及ぼさなかった。
ウサギの胚・胎児発生に関する試験で妊娠7～19日に本剤の臨床曝露量（150mgを1日1回投与）の1.5倍の曝露がみられた用量を投与したとき、胚・胎児発生、生存、成長には影響を及ぼさなかった¹⁾ 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
授乳14日目の仔ラットの血漿中にベロトラルスタットが母体血漿中の約5%の濃度で検出された²⁾ 。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害（3.8%）
2. 11.1.2 QT延長（頻度不明）

   ,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外臨床試験において、アンドロゲン製剤の投与歴のある患者に基準範囲上限の3倍を超えるALTの上昇が認められている³⁾ 。

1. 15.2.1 非臨床薬理試験において、Kチャネル遮断作用、Naチャネル遮断作用及びCaチャネル遮断作用が認められた⁴⁾ 。
2. 15.2.2 ラット及びカニクイザルの反復投与毒性試験において、本剤投与後に、複数の器官・組織にリン脂質症に関連する所見（マクロファージ及び組織球系細胞の空胞化／泡沫化）が認められた⁵⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人6例に本剤87mg^注3) を単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾ 。

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	Tmax注1) （時間）	AUC0-96h （ng・h/mL）	T1/2 （時間）
   幾何平均値 （変動係数%）注1)	37.9 （24）	4.99 （2.00-5.00）	553 （23）	55.6 （26）
   注1) Tmaxは中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   外国人健康成人14例に本剤150mgを14日間反復投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾ （外国人データ）。

   反復投与時の薬物動態パラメータ（外国人データ）

   	Cmax （ng/mL）	Tmax注2) （時間）	AUC0-24h （ng・h/mL）	T1/2 （時間）
   幾何平均値 （変動係数%）注2)	158 （24.4）	2.50 （1.0-8.1）	2770 （24.0）	40 （32）
   注2) Tmaxは中央値（範囲）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人22例を対象に、高脂肪食摂取後に本剤300mg^注3) を投与したとき、空腹時と比較してT_max（中央値）は空腹時が2時間であったのに対し、食後に5時間となり、3時間の遅延がみられたが、C_max及びAUCに変化はみられなかった⁸⁾ （外国人データ）。

健康成人に本剤150mgを経口投与したときの本剤の血漿蛋白結合率は99%であった⁹⁾ （平衡透析法及びLC-MS/MS、外国人データ）。

本剤は主にCYP2D6及びCYP3A4で代謝される（in vitro）。

本剤300mg^注3) を単回投与したとき、投与1,176時間までに尿中に8.1%、糞便中に77.4%排泄された。投与120時間までの検体で代謝物の検討が行われ、主な成分は未変化体であった（尿中に4.1%排泄されたうち未変化体は2.79%、糞便中に45.5%排泄されたうち未変化体は17.2%）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害（eGFR 30mL/min未満）を有する被験者を対象に、本剤200mg^注3) を単回投与したときの薬物動態を検討した。腎機能が正常（eGFR 80mL/min超）の被験者と比較して、C_maxが39%増加したが、AUC_0-120hには差はみられなかった¹⁰⁾ （外国人データ）。血液透析を必要とする末期腎不全患者での薬物動態は検討されていない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度、中等度、重度の肝機能障害（それぞれChild-Pugh分類A、B、C）を有する被験者に本剤150mgを単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、投与6時間後の各群の血漿中本薬非結合分率は、正常な肝機能の患者で1.10%、軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者で1.24、1.57及び2.38%であった⁹⁾ （外国人データ）。,,

   本剤150mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   肝機能障害の程度	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-240h （ng・h/mL）	T1/2 （時間）
   正常	6	55.1±35	858±428	96.3±41.9
   軽度	6	56.3±37.6	878±367	102±49.1
   中等度	6	90.1±45	1,320±442	125±15.6
   重度	6	64.5±36.3	730±261	125±41.8
   平均値±標準偏差

   本剤150mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ（続き）

   肝機能障害の程度	例数	最小二乗幾何平均値の比［90%CI］ （肝機能障害/正常肝機能）
   		Cmax	AUC0-240h
   正常	6
   軽度	6	1.01［0.54, 1.88］	1.04［0.62, 1.77］
   中等度	6	1.77［0.95, 3.29］	1.70［1.00, 2.87］
   重度	6	1.27［0.68, 2.37］	0.95［0.56, 1.61］

3. 16.6.3 低体重の患者

   ベロトラルスタットの母集団薬物動態解析において、体重が共変量として選択され、低体重の患者ではベロトラルスタットの血中濃度が上昇することが示唆された。

1. 16.7.1 シクロスポリン

   健康成人17例にシクロスポリン600mgを投与し、1時間後に本剤300mg^注3) （臨床用量の約2倍）を投与したところ、非併用時と比較してベロトラルスタットのC_maxが25%、AUC_0-72hが55%上昇した¹¹⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 ミダゾラム

   健康成人21例に本剤150mgを定常状態になるまで1日1回9日間反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3A4基質）4mg（経口）を併用したところ、非併用時と比較してミダゾラムのC_maxが45%、AUC_0-48hが124%上昇した¹²⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 アムロジピン

   健康成人13例に本剤150mgを定常状態になるまで1日1回12日間反復経口投与し、アムロジピン（CYP3A基質）5mg（経口）を併用したところ、非併用時と比較してアムロジピンのC_maxが45%、AUC_0-144hが77%上昇した¹³⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 デキストロメトルファン

   健康成人21例に本剤150mgを定常状態になるまで1日1回9日間反復経口投与し、デキストロメトルファン（CYP2D6基質）30mg（経口）を併用したところ、非併用時と比較してデキストロメトルファンのC_maxが196%、AUC_0-48hが178%上昇した¹²⁾ （外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

   健康成人17例に本剤300mg^注3) （臨床用量の約2倍）を定常状態になるまで1日1回8日間投与し、本剤300 mg^注3) 投与1時間後にジゴキシン0.25mgを投与したところ、ジゴキシンのC_maxが58%、AUC_0-72hが48%上昇した¹¹⁾ （外国人データ）。

6. 16.7.6 トルブタミド

   健康成人21例に本剤150mgを定常状態になるまで1日1回9日間反復経口投与し、トルブタミド（CYP2C9基質）500mg（経口）を併用したところ、非併用時と比較してトルブタミドのC_maxが19%、AUC_0-48hが73%上昇した¹²⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第3相試験（APeX-J試験）

   12歳以上のI型又はII型遺伝性血管性浮腫（HAE）患者19例を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験（本剤110mg^注4) 、150mg、又はプラセボを1日1回経口投与）において、主要評価項目である投与24週時におけるHAE発作の頻度（28日あたりの発作回数）は、本剤150mg投与群で1.11回、プラセボ群で2.18回であり、本剤150mg群でプラセボ群と比較して49%減少した（p=0.003）。
   副作用は、本剤150mg投与群の33.3%（3/9例）に認められ、発現した副作用は上腹部痛、胃炎、傾眠、発熱、肝酵素上昇が各1例であった¹⁴⁾ 。

2. 17.1.2 海外第3相試験（APeX-2試験）

   12歳以上のI型又はII型遺伝性血管性浮腫（HAE）患者121例を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験（本剤110mg^注4) 、150mg、又はプラセボを1日1回経口投与）において、主要評価項目である投与24週時におけるHAE発作の頻度（28日あたりの発作回数）は、本剤150mg投与群で1.31回、プラセボ群で2.35回であり、本剤150mg投与群でプラセボ群と比較して44%減少した（p<0.001）。
   副作用は、本剤150mg投与群の37.5%（15/40例）に認められ、主な副作用は、下痢（4例、10%）、消化不良（3例、7.5%）、鼓腸（3例、7.5%）、腹痛（2例、5.0%）、上腹部痛（2例、5.0%）であった¹⁵⁾ （外国人データ）。

1. 17.3.1 Thorough QT試験

   健康被験者40例を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験において、本剤治療用量（150mg、n=14）、高用量（450mg^注4) 、n=14）、又はプラセボ（n=12）を14日間投与した際の最高血中濃度（C_max）及びプラセボ補正したQTcF（Fridericia法）は、本剤150mgを投与したとき158ng/mL及び3.4msec（両側90%信頼区間：0.0, 6.8msec）であり、本剤450mg^注4) を投与したとき577ng/mL及び21.9msec（両側90%信頼区間：14.4, 29.4msec）であった⁷⁾ （外国人データ）。,,

ベロトラルスタットは経口投与可能な血漿カリクレイン阻害剤である。血漿カリクレインは、高分子量キニノーゲンを切断するセリンプロテアーゼであり、血管透過性を亢進させる強力な血管拡張物質であるブラジキニンを放出する。ベロトラルスタットは血漿カリクレイン活性を低下させ、遺伝性血管性浮腫患者における過剰なブラジキニン生成を制御する。

ベロトラルスタットの血漿カリクレインに対するIC₅₀は0.88nmol/Lであった¹⁶⁾ （in vitro）。

ベロトラルスタットはヒト臍帯静脈内皮細胞におけるカリクレイン依存性ブラジキニンの産生を阻害した［EC₅₀：5.56nmol/L（平均）］¹⁶⁾ （in vitro）。

正常ヒト血漿中の血漿カリクレイン活性に対するベロトラルスタットの平均EC₅₀は5.4nmol/Lであり、遺伝性血管性浮腫患者から採取した血漿では15.9nmol/L（平均）であった¹⁶⁾ （ex vivo）。