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1. 9.1.1 緑内障、排尿困難又は眼内圧亢進等のある患者

   本剤は抗コリン作用を若干有するため、これらに影響を与える可能性がある。

2. 9.1.2 心疾患の患者

   本剤は心機能抑制作用を若干有するため、症状に影響を与える可能性がある。

3. 9.1.3 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

4. 9.1.4 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

5. 9.1.5 脳の器質障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

6. 9.1.6 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

7. 9.1.7 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

8. 9.1.8 コントロール不良な糖尿病患者

   耐糖能の低下がみられることがある。

9. 9.1.9 *QT延長又はその既往歴のある患者、QT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者

   QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動を起こすことがある。

代謝・排泄障害により副作用があらわれることがある。

代謝・排泄障害により副作用があらわれることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

少量から投与を開始するとともに患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。起立性低血圧、ふらつき等があらわれやすい。

1. 11.1.1 Syndrome Malin（悪性症候群）（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、直ちに投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
   なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）

   無顆粒球症（初期症状：発熱、咽頭痛、インフルエンザ様症状等）があらわれることがある。

3. 11.1.3 *QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-P、総ビリルビン等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,,
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
3. 15.1.3 非定型精神病のうつ状態に対しては、十分な効果が得られていないとの報告がある。

1. 16.1.1 健康成人男子24例にテトラミド錠10mg 3錠及びテトラミド錠30mg 1錠を1回経口投与し、crossover法で血漿中ミアンセリン濃度を比較したところ、両群ともほぼ同様に推移し、投与後2時間で最高血漿中濃度（40～45ng/mL）に達し、その後二相性の減衰を示し、投与後72時間にはほぼ血漿中から消失した。消失半減期はテトラミド錠10mg投与群18.2±1.3時間、テトラミド錠30mg投与群18.3±1.2時間で両群間に有意差は認められなかった。

   

   表1　血漿中ミアンセリン濃度の吸収特性値

   パラメータ 投与量	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   テトラミド錠10mg×3錠	458.8±34.9	45.2±2.9	2.0±0.1	18.2±1.3
   テトラミド錠30mg×1錠	435.4±35.3	40.7±2.6	2.0±0.1	18.3±1.2
   （科学技術研究所）

2. 16.1.2 うつ病・うつ状態の患者19例を対象とした1日1回投与時及び分割投与時における定常状態での血漿中ミアンセリン濃度は表2に示したとおりほぼ同等であった。また、両投与方法間には5%の有意水準で相関が認められた²⁾。

   表2　定常状態での平均血漿中ミアンセリン濃度

   投与法 1日投与量	分割投与 （ng/mL）	1日1回投与 （ng/mL）
   30mg	20.6±17.95	21.1±20.15
   60mg	25.5±21.91	33.8±22.59
   （Mean±S.D., t-test：N.S.）

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   平衡透析法によりミアンセリンの血漿蛋白結合率を検討した結果、ミアンセリンは男性、女性の血漿濃度によらず、約90%の蛋白結合率を示した。また、この結合率には他剤の共存による影響は見られなかった（in vitro）。

健康成人6例に¹⁴C標識ミアンセリン塩酸塩10mgを経口投与したとき、その約70%が尿中に排泄される。尿中には未変化体のほか8-OH体、N-Oxide体等の代謝物が非抱合体又は抱合体として確認されている³⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（1日分割投与）

   二重盲検比較試験を含む本剤の臨床試験は、76施設、総症例436例について実施された。
   本剤の各種うつ病・うつ状態に対する有効率は57.8%（252/436例）であった。
   総症例8,679例中副作用が報告されたのは1,163例（13.40%）であった。そのうち主なものはねむけ（6.22%）、口渇（2.93%）、便秘（1.73%）、めまい・ふらつき（1.71%）、脱力感（1.29%）等であった。［再審査終了時］

2. 17.1.2 国内臨床試験（1日1回投与）

   二重盲検比較試験を含む本剤の臨床試験は、32施設、総症例184例について実施された。
   本剤の各種うつ病・うつ状態に対する有効率は60.3%（111/184例）であった。
   承認時迄の症例184例中副作用が報告されたのは33.70%（62/184例）であった。そのうち主なものは、ねむけ（16.30%）、口渇（10.87%）、めまい・立ちくらみ・ふらつき（8.70%）、脱力感（6.52%）、便秘（5.43%）等であった。

ミアンセリン塩酸塩のうつ病・うつ状態に対する作用機序は、脳内におけるノルアドレナリンのturnoverを亢進し、また、シナプス前α-アドレナリン受容体を阻害することにより神経シナプス間隙へのノルアドレナリン放出を促進し、受容体への刺激を増進することによるものと考えられている。

マウスでの眼瞼下垂、低体温⁴⁾、ネコでの外側膝条体における橋-膝条体-後頭野（PGO）スパイク発生⁵⁾等を指標とした実験で、レセルピンに対する著明な拮抗作用は認められていない。

ラットでのカテコールアミン合成阻害剤を用いた実験⁶⁾及び放射性同位元素で標識したカテコールアミン前駆物質を用いた実験^7),8)で、ノルアドレナリンのturnoverを亢進することが示唆されている。

³H-ノルアドレナリンを取込ませたラット大脳皮質切片での電気刺激によるノルアドレナリン放出に対し、促進作用が認められている。また、この促進作用はシナプス前α-アドレナリン受容体阻害によることが示唆されている⁹⁾。

in vivoでのラットの脳についての取込み実験^6),9)並びにin vitroでのウサギ脳切片¹⁰⁾及びラット脳細胞のシナプトソームを用いた実験¹¹⁾などで、カテコールアミン取込みに対し作用を示さないか、あるいは弱い抑制作用しか示さないことが認められている。

1. 18.6.1 抗セロトニン作用

   マウス、ラット、ウサギでの行動観察^{6),12),13),14)}、体温測定¹⁴⁾及び脊髄ラットの後肢伸展反射¹²⁾を指標とした実験などで、トリプタミン、5HTP等に対する拮抗作用を示し、抗セロトニン作用を有することが認められている。

2. 18.6.2 抗コリン作用

   マウスの行動観察でピロカルピン、トレモリン等に対し極めて弱い拮抗作用しか示さない¹³⁾。
   また、ウサギでの脳波覚醒反応を指標とした実験で、フィゾスチグミンに対し拮抗しないなど抗コリン作用は弱いことが認められている¹⁵⁾。