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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 血清カリウム値異常の患者

   低カリウム血症又は高カリウム血症を起こすおそれがある。,,,

3. 9.1.3 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。本剤の成分であるロサルタンカリウムは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行うこと。,

4. 9.1.4 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 体液量が減少している患者（水分摂取の不十分な患者、過度の発汗をしている患者）

   一過性の血圧低下を起こすおそれがある。

6. 9.1.6 減塩療法中の患者

   低ナトリウム血症を起こすおそれがある。特に、厳重な減塩療法中の患者では、一過性の血圧低下を起こすおそれがある。,

7. 9.1.7 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

8. 9.1.8 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者、及び高尿酸血症のある患者

   高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。,

9. 9.1.9 下痢、嘔吐のある患者

   電解質失調があらわれるおそれがある。

10. 9.1.10 高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者

    血清カルシウムを上昇させるおそれがある。

11. 9.1.11 交感神経切除後の患者

    本剤の降圧作用が増強されるおそれがある。

1. 9.2.1 無尿の患者又は透析患者

   投与しないこと。

2. 9.2.2 急性腎障害の患者

   投与しないこと。腎機能を更に悪化させるおそれがある。

3. 9.2.3 腎機能障害患者（血清クレアチニン値 2.0mg/dL超）

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。ヒドロクロロチアジドにより腎血流量が低下し、ロサルタンカリウムにより腎機能障害が悪化するおそれがある。

4. 9.2.4 腎機能低下患者（血清クレアチニン値 1.5～2.0mg/dL）

   本剤投与中は定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。,

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往のある患者（ただし、重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   外国において、軽・中等度のアルコール性肝硬変患者にロサルタンカリウム50mgを単回経口投与すると、健康成人と比較してロサルタンの消失速度が遅延し、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約5倍及び約2倍に上昇することが報告されている。また、ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を誘発するおそれがある。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、多臓器不全、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。なお、チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。,

授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期にロサルタンカリウム1mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド0.25mg/kg/day～ロサルタンカリウム50mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/dayを投与した試験において、ロサルタンカリウム50mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/day群で産児体重の減少及び腎の病理組織学的変化がみられた。また、ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドの乳汁移行性も確認された。本試験の産児に対する無毒性量はロサルタンカリウム10mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド2.5mg/kg/dayであった。ヒドロクロロチアジドは、ヒト母乳中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。乳児は電解質バランスがくずれやすい。

1. 9.8.1 一般に生理機能が低下している。
2. 9.8.2 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
3. 9.8.3 高齢者でのロサルタンカリウム単独投与における薬物動態試験で、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度が非高齢者に比べて高かった（非高齢者に比較してロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約2倍及び約1.3倍に上昇）。
4. 9.8.4 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
5. 9.8.5 特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
6. 9.8.6 低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   不快感、口内異常感、発汗、蕁麻疹、呼吸困難、全身潮紅、浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌等の腫脹があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性肝炎又は劇症肝炎（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 急性腎障害（頻度不明）
5. 11.1.5 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 低カリウム血症、高カリウム血症（いずれも頻度不明）

   血清カリウム値の異常変動に伴い、倦怠感、脱力感、不整脈等があらわれることがある。,,,

8. 11.1.8 不整脈（頻度不明）

   心室性期外収縮、心房細動等の不整脈があらわれることがある。

9. 11.1.9 汎血球減少、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）

11. 11.1.11 壊死性血管炎（頻度不明）
12. 11.1.12 *間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）

    間質性肺炎、肺水腫があらわれることがある。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある^3),4),5),6)。

13. 11.1.13 全身性エリテマトーデスの悪化（頻度不明）
14. 11.1.14 低血糖（頻度不明）

    脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

15. 11.1.15 低ナトリウム血症（頻度不明）

    倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。,

16. 11.1.16 急性近視、閉塞隅角緑内障（いずれも頻度不明）

    急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障があらわれることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外で実施された疫学研究において、ヒドロクロロチアジドを投与された患者で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている^7),8)。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを単回経口投与すると、ロサルタン及びカルボン酸体は、それぞれ投与後1.4及び3.7時間に最高血漿中濃度（C_max）に達し、消失半減期（t_1/2）1.7及び5.8時間で消失した。ヒドロクロロチアジドの血漿中濃度は、投与後2.8時間でC_maxに達し、t_1/2は7.9時間であった（図1、表）。

      

      表　健康成人におけるロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを単回経口投与後の薬物動態パラメータ

      	ロサルタンカリウム50 mg／ ヒドロクロロチアジド12.5 mg
      	ロサルタン	カルボン酸体	ヒドロクロロ チアジド
      Cmax （ng/mL）	291.0±96.9	592.9±137.4	95.9±20.9
      Tmax （hr）	1.4±0.8	3.7±1.2	2.8±0.9
      AUC0-∞ （ng・hr/mL）	504.8±180.2	3674.1±680.2	516.2±89.8
      t1/2 （hr）	1.7±0.6	5.8±1.1	7.9±1.2
      n=11、平均±標準偏差（Cmax、AUC：幾何平均、Tmax：算術平均、t1/2：調和平均）

   2. (2) 健康成人にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgを単回経口投与すると、ロサルタン及びカルボン酸体は、それぞれ投与後1.3及び2.5時間にC_maxに達し、t_1/2はそれぞれ2.5及び6.6時間であった。ヒドロクロロチアジドの血漿中濃度は、投与後2.2時間でC_maxに達し、t_1/2は8.1時間であった（図2）。

      

2. 16.1.2 反復投与

   軽症及び中等症の本態性高血圧症患者にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを1日1回14日間反復経口投与した時、血漿中ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドのいずれにも蓄積性は認められなかった。

1. 16.2.1 食事の影響
   1. (1) 健康成人にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを食後投与すると、空腹時投与に比べてロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドのいずれも最高血漿中濃度到達時間（T_max）が遅延（0.7～1.7時間）し、ロサルタンの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は差がなかったものの、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドのAUCがそれぞれ17%及び22%低下したが、臨床上問題とならない程度であった。
   2. (2) 健康成人にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgを食後単回経口投与した場合、空腹時投与に比べてロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドのいずれもT_maxが遅延（2.0～2.8時間）し、ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドのAUCがそれぞれ22%、23%及び11%低下したが、臨床上問題とならない程度であった。

ヒトにおけるロサルタン及びカルボン酸体の血漿蛋白結合率は、いずれも99%以上であった。
ヒドロクロロチアジドのヒト血清蛋白結合率は22%であった。
外国人におけるロサルタンの分布容積は34 Lであった。

ヒトにおいて、ロサルタンは主としてカルボン酸体へ代謝され、この代謝には、主としてCYP2C9が関与した。
ヒトにおいてヒドロクロロチアジドはほとんど代謝されなかった。

健康成人にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを単回経口投与後48時間までに、ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドが、尿中にそれぞれ投与量の3.7%、7.7%及び66.6%排泄された。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害を伴う高血圧症患者（血清クレアチニン値1.5～2.5mg/dL）にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを1日1回7日間反復経口投与した時のロサルタン及びカルボン酸体のC_maxは、腎機能正常患者に比べ1.2倍高く、AUC_0-24hrは1.5～1.7倍高かった。ヒドロクロロチアジドのC_max及びAUC_0-24hrは、それぞれ腎機能正常患者の1.4倍及び2.2倍、腎クリアランスは27%であった。

2. 16.6.2 高齢者

   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを1日1回7日間反復経口投与後のロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度は、非高齢者と差はなく、ヒドロクロロチアジドの吸収も非高齢者と差がなかった（外国人データ）。

健康成人にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを単回経口投与した後のロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドの血漿中濃度は、各単剤投与後と差がなく、ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの薬物動態的な相互作用は認められなかった。
海外において、ロサルタンとシメチジン、フェノバルビタール、ワルファリン、ジゴキシン、ケトコナゾール及びエリスロマイシンとの相互作用について検討したが、いずれも臨床上問題となる薬物動態的な相互作用は認められなかった。ロサルタンとリファンピシン（代謝酵素誘導剤）との併用により、ロサルタン及びカルボン酸体の消失が速くなり、それらのAUCは減少した。また、ロサルタンとフルコナゾール（CYP2C9の阻害剤）の併用により、カルボン酸体のC_max及びAUCが減少したが、ロサルタンのAUCは増加した。

1. 17.1.1 第Ⅲ相二重盲検比較試験

   日本人を対象とした二重盲検比較試験において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgはロサルタンカリウム50mg投与よりも有意に優れた降圧効果が認められた。降圧効果判定採用154例のうち有効（拡張期血圧が90mmHg未満に又は10mmHg以上低下した症例）と判定された症例は112例（73%）であった。なお、8週間時における拡張期血圧の平均変化量は下図のとおりであった。

   

   Pbo=プラセボ、L=ロサルタンカリウム、H=ヒドロクロロチアジド
   †主要評価項目のFAS解析対象例、‡平均値（標準偏差）、§最小二乗平均値（標準誤差）

   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgが投与された患者で自他覚症状の副作用が報告されたのは155例中14例（9.0%）であり、主な副作用は浮動性めまい5例（3.2%）、悪心2例（1.3%）であった。また、臨床検査値の副作用が報告されたのは155例中22例（14.2%）であり、主な臨床検査値の副作用は、尿酸増加8例（5.3%）、ALT増加、CK増加各3例（2.0%）、赤血球数減少、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、AST増加、BUN増加各2例（1.3%）であった。
   また、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgの副作用発現率は、プラセボと同程度であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

   日本人を対象に長期の安全性を検討した第Ⅲ相試験において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgが投与された患者で自他覚症状の副作用が報告されたのは200例中28例（14.0%）であり、主な副作用は頻尿6例（3.0%）、浮動性めまい4例（2.0%）、右脚ブロック、動悸、異常感、蕁麻疹各2例（1.0%）であった。また、臨床検査値の副作用が報告されたのは200例中26例（13.0%）であり、主な臨床検査値の副作用は尿酸増加6例（3.0%）、ALT増加5例（2.5%）、AST増加、カリウム減少各4例（2.0%）、赤血球数減少、ヘマトクリット減少各3例（1.5%）、白血球数増加、ヘモグロビン減少、LDH増加、CK増加、尿中赤血球陽性各2例（1.0%）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

   ロサルタンカリウム100 mgを服用後に血圧コントロールが不十分であった日本人本態性高血圧症患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検試験において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgはロサルタンカリウム100mg投与よりも、投与8週時の平均トラフ坐位収縮期及び拡張期血圧共に、有意に優れた降圧効果を示した（P＜0.001）。投与8週時における平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量を表1に示す⁹⁾。

   表1　ロサルタンカリウム100mgで効果不十分な高血圧症患者を対象とした試験での平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量^注2)（mmHg）

   		ベースラインの血圧注3)	投与8週時の 変化量注2)
   ロサルタンカリウム100mg（N=170）注4)	収縮期	155.0（10.4）	-5.4（1.0）
   	拡張期	97.7（5.7）	-3.6（0.6）
   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mg （N=166）注4)	収縮期	155.4（11.0）	-14.5（1.0）
   	拡張期	97.1（5.3）	-8.7（0.6）
   注2) 最小二乗平均値（標準誤差） 注3) 平均値（標準偏差） 注4) 主要評価項目のFAS解析対象例

   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgが投与された患者で副作用が報告されたのは166例中16例（9.6%）であり、主な副作用は血中尿酸増加4例（2.4%）、高尿酸血症、浮動性めまい、低血圧、ALT増加、AST増加、血中ビリルビン増加各2例（1.2%）であった⁹⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験及び長期投与試験

   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgを8週間服用後に血圧コントロールが不十分であった日本人本態性高血圧症患者を対象に長期安全性を評価した第Ⅲ相試験の二重盲検期（8週間）において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgはロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgと比べて、投与8週時の平均トラフ坐位拡張期血圧では同程度の降圧効果を示し、投与8週時の平均トラフ坐位収縮期血圧では上乗せの降圧効果を示した。投与8週時における平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量を表2に示す⁹⁾。

   表2　ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mgで効果不十分な高血圧症患者を対象とした試験での平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量^注5)（mmHg）

   		ベースラインの血圧注6)	投与8週時の 変化量注5)
   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド50mg/12.5mg （N=144）注7)	収縮期	151.7（9.5）	-6.2（1.0）
   	拡張期	95.9（5.4）	-5.3（0.7）
   ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mg （N=134）注7)	収縮期	152.4（11.2）	-8.5（1.0）
   	拡張期	95.1（4.5）	-5.0（0.7）
   注5) 最小二乗平均値（標準誤差） 注6) 平均値（標準偏差） 注7) FAS解析対象例

   また、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgの降圧効果は、収縮期及び拡張期血圧共に52週時においても持続した⁹⁾。
   二重盲検期（8週間）において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgが投与された患者で副作用が報告されたのは134例中7例（5.2%）であり、主な副作用は血中尿酸増加3例（2.2%）であった。延長期（52週間）において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド100mg/12.5mgが投与された患者で副作用が報告されたのは265例中32例（12.1%）であり、主な副作用は血中尿酸増加7例（2.6%）、高尿酸血症4例（1.5%）、浮動性めまい、AST増加、BNP増加各3例（1.1%）であった⁹⁾。

本剤の配合成分であるロサルタンカリウム（ロサルタン）は、経口投与後速やかに吸収され、その一部が主代謝物であるカルボン酸体に変換される。ロサルタン及びカルボン酸体は、いずれも生理的昇圧物質であるアンジオテンシンⅡ（AⅡ）が作用する受容体（AT1受容体）に極めて高い親和性を示し、AⅡの作用を選択的に拮抗することにより降圧効果を発揮する。ロサルタンは、レニン・アンジオテンシン系（RAS）が活性化されている高レニン性高血圧モデルにおいて著明な降圧効果を示し^10),11)、逆にRASの関与が少ない低レニン性高血圧モデルにおける降圧効果は弱いことが知られている¹¹⁾。一方の配合成分であるヒドロクロロチアジドは、チアジド系の降圧利尿薬である。ヒドロクロロチアジドの降圧機序に関しては、尿細管におけるナトリウム再吸収抑制作用による循環血液量減少作用が考えられている¹²⁾。また、ヒドロクロロチアジドはその利尿作用によりRASの活性化を起こす¹³⁾。
したがって、本剤はRAS活性化状態で著明な降圧効果を示すロサルタンとRASを活性化させるヒドロクロロチアジドとの配合剤であるため、両成分の併用投与は各単剤投与に比較しより顕著な降圧効果を示すと考える。

自然発症高血圧ラットにおいて、単独投与で中等度の降圧効果（約15mmHg低下）を示した用量のロサルタンと単独投与では降圧効果が認められなかった用量のヒドロクロロチアジドを併用投与することにより、著明な降圧効果（約30mmHg低下）が認められた。併用投与群における降圧効果は各単独投与群の効果と比較し有意であった¹⁴⁾。