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1. 9.1.1 虚血性心疾患の可能性のある患者

   例えば、以下のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある。,

   • 虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者
   • 閉経後の女性
   • 40歳以上の男性
   • 冠動脈疾患の危険因子を有する患者
2. 9.1.2 てんかんあるいは痙攣を起こしやすい器質的脳疾患のある患者

   てんかん様発作が発現したとの報告がある。

3. 9.1.3 脳血管障害の可能性のある患者

   脳血管障害があらわれるおそれがある。

4. 9.1.4 ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（WPW症候群）又は他の心臓副伝導路と関連した不整脈のある患者

   WPW症候群の典型的症状である重篤な発作性頻脈が発現したとの報告がある。

5. 9.1.5 コントロールされている高血圧症患者

   一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇がみられたとの報告がある。

1. 9.2.1 血液透析中の患者

   投与しないこと。透析患者に本剤を投与したとき、健康成人に比べAUCが増加したとの報告がある（外国人データ）。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるので、重度の肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重度の肝機能障害患者を除く）

   外国において、健康成人と比較して中等度の肝機能障害患者では、本剤のAUCとC_maxが増加する傾向が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 虚血性心疾患様症状（頻度不明）

   不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状があらわれることがある。本剤投与後、胸痛、胸部圧迫感等の一過性の症状（強度で咽喉頭部に及ぶ場合がある）があらわれることがある。このような症状が虚血性心疾患によると思われる場合には、以後の投与を中止し、虚血性心疾患の有無を調べるための適切な検査を行うこと。,

3. 11.1.3 頻脈（WPW症候群における）（頻度不明）

   WPW症候群の典型的症状である重篤な発作性頻脈の報告がある。

4. 11.1.4 てんかん様発作（頻度不明）

5. 11.1.5 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、舌、咽頭等の浮腫があらわれることがある。

6. 11.1.6 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）
7. 11.1.7 呼吸困難（頻度不明）
8. 11.1.8 失神（頻度不明）
9. 11.1.9 薬剤の使用過多による頭痛（頻度不明）

• 〈製剤共通〉

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈RPD錠〉

1. 14.1.2 服用直前まで外袋を開封しないこと。
2. 14.1.3 取り出したブリスターパックを乾いた手で剥がして、本剤を取り出し服用すること。
3. 14.1.4 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 経口投与

      健康成人男子にリザトリプタン錠剤又は口腔内崩壊錠10mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体はそれぞれ投与後1.0及び1.3時間に最高血漿中濃度（C_max）に到達し、1.6及び1.7時間の半減期で消失した。N-脱メチル体のAUC_0→∞は、リザトリプタンの14%及び11%であった。

      健康成人男子におけるリザトリプタン10mg単回経口投与後の未変化体の薬物動態パラメータ

      剤形	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0→∞ （ng・hr/mL）
      錠剤	1.0±0.6	1.6±0.3	20.3±5.3	69.3±18.2
      口腔内崩壊錠	1.3±0.7	1.7±0.3	19.3±6.7	68.0±22.0
      平均±標準偏差、n=16

      

   2. (2) 静脈内投与

      健康成人にリザトリプタン1～4mgを単回静脈内投与^注1)したとき、血漿クリアランスは1062mL/min、定常状態分布容積は127Lであった（外国人データ）。

   3. (3) 片頭痛患者

      片頭痛患者にリザトリプタン5mg錠を単回経口投与^注1)したとき、AUC、C_max及びT_maxは発作時と非発作時で差はなく、片頭痛発作時の薬物動態は非発作時に比べて変化しなかった（外国人データ）。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男女にリザトリプタン10mg錠を1日目に1回、3及び4日目に2時間間隔で1日3回^注1)及び5日目に1回空腹時経口投与したとき、AUC_0→24hrの幾何平均比（5日目／1日目）は未変化体で0.99であり、N-脱メチル体では1.11であった。

   健康成人にリザトリプタン10mg錠を1日目に1回、3及び4日目に2時間間隔で1日3回^注1)及び5日目に1回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ

   投与日	1日 投与量 （mg）	Tmaxa） （hr）	t1/2 （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0→24hr （ng・hr/mL）
   1日目	10	0.8±0.4	1.9±0.4	33.0±13.5	81.6±25.3
   3日目	30	1.4±0.5	2.1±0.3	49.1±11.7	279.5±62.8
   5日目	10	1.1±0.5	1.9±0.4	28.0±12.5	79.5±20.1
   平均±標準偏差、n=22（男性n=11、女性n=11） a）：3日目のTmaxは3回目投与後の経過時間

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子にリザトリプタン5mg^注1)カプセル剤を単回経口投与したとき、未変化体のT_maxは空腹時で1.4±0.4時間、食後で2.7±1.0時間であった。AUC及びC_maxは、未変化体及びN-脱メチル体共に空腹時と比べ、いずれも有意に変化しなかった。

   健康成人男子におけるリザトリプタン5mg^注1)カプセル剤空腹時及び食後単回経口投与後の未変化体の薬物動態パラメータ

   食事条件	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0→∞ （ng・hr/mL）
   空腹時	1.4±0.4	2.6±1.3	7.6±1.8	32.4±11.7
   食後	2.7±1.0	2.1±0.8	8.9±6.1	37.1±11.9
   平均±標準偏差、n=6

2. 16.2.2 初回通過効果の有無及び生物学的利用率

   リザトリプタンは初回通過効果を受ける。健康成人にリザトリプタン10mg錠を単回経口投与したときの生物学的利用率は、45%であった（外国人データ）。

1. 16.4.1 健康成人にリザトリプタン10mg錠を単回及び反復経口投与（1日3回^注1)、2時間毎に4日間）したときのヒト血漿中代謝物としてN-脱メチル体、インドール酢酸体、6位水酸化体及びその硫酸抱合体が認められ、N-酸化体は微量代謝物であった（外国人データ）。
2. 16.4.2 リザトリプタンの主要代謝経路は、A型MAOによる酸化的脱アミノ化であり、薬理学的に不活性なインドール酢酸体を生成する。
3. 16.4.3 リザトリプタンは、各種ヒト肝チトクロムP450各分子種（CYP3A4/5、1A2、2C9、2C19、2E1）のマーカー活性を阻害しないが、CYP2D6に対しては、競合的に阻害する（K_i=1400nmol/L）（in vitro）。

1. 16.5.1 健康成人にリザトリプタン錠剤又は口腔内崩壊錠10mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体及びN-脱メチル体の尿中排泄率は、リザトリプタン錠投与ではそれぞれ約14%及び1.3%、口腔内崩壊錠投与ではそれぞれ約12%及び1.1%であった。
2. 16.5.2 健康成人に¹⁴C標識リザトリプタン10mgを単回経口投与したとき、投与後5日までに放射能の82.4%は尿中に、11.5%は糞便中に排泄された。また、投与量の約14%は未変化体として、51%はインドール酢酸代謝物として尿中に排泄された（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス10～60mL/min/1.73m²）にリザトリプタン5mg液剤を経口投与^注1)したとき、未変化体のAUCは健康成人と比較して差が認められなかった。透析患者におけるAUCは健康成人に比べ44%増加した（外国人データ）。,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度から中等度の肝機能障害患者にリザトリプタン5mg錠を経口投与^注1)した後の薬物動態を健康成人と比較した。経口投与後の未変化体の血漿中濃度は軽度の肝機能障害患者と健康成人とで差は認められなかった。中等度の肝機能障害患者では健康成人と比較して未変化体の血漿中濃度は約30%増加した。N-脱メチル体の血漿中濃度は、健康成人に比べ肝機能障害患者で有意に低下した（外国人データ）。,

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～77歳）にリザトリプタン10mg錠を経口投与したときの薬物動態は健康非高齢者（18～45歳）と比べ、差はなかった²⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 モクロベミド

   A型MAO阻害薬（モクロベミド：国内未承認）150mgを健康成人に1日3回4日間反復経口投与し、4日目にリザトリプタン10mg錠を単回経口投与したとき、モクロベミド併用時のリザトリプタン未変化体のAUC及びC_maxは非併用時のそれぞれ2.19倍及び1.41倍、N-脱メチル体ではそれぞれ5.34倍及び2.64倍となった³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 プロプラノロール塩酸塩

   プロプラノロール塩酸塩120mgを健康成人に7.5日12時間毎に反復経口投与し、7又は8日目にリザトリプタン10mg錠を単回経口投与したとき、プロプラノロール塩酸塩併用時のリザトリプタンのAUC及びC_maxは非併用時のそれぞれ1.67倍及び1.75倍となった⁴⁾（外国人データ）。

   注1) 本剤の承認された1回の用法・用量は「10mgを経口投与」であり、1日の総投与量は「20mg以内」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   日本人片頭痛患者140例を対象に、片頭痛発作発現時にリザトリプタン10mg錠又はプラセボ錠1錠を単回経口投与する二重盲検比較試験を実施した。投与2時間後の頭痛改善率（頭痛の程度が「重度」又は「中等度」から「軽度」又は「なし」に改善した割合）は10mg群が59.4%（41/69例）、プラセボ群が34.3%（24/70例）であり、10mg群の頭痛改善率はプラセボ群と比べて有意に高かった（片側p＜0.025）。
   10mg群の自覚症状及び他覚所見に関する副作用の発現頻度は23.2%（16/69例）、臨床検査値に関する副作用の発現頻度は2.9%（2/69例）であった。主な副作用は傾眠8.7%（6/69例）、倦怠感4.3%（3/69例）、脱力、嘔吐、浮動性めまい、感覚減退及びALT上昇が各2.9%（2/69例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相オープン試験

   日本人片頭痛患者41例を対象に、片頭痛発作発現時にリザトリプタン10mg口腔内崩壊錠1錠を単回経口投与する試験を実施した。本剤投与2時間後の頭痛改善率は80.0%（32/40例）であった。
   本剤投与による自覚症状及び他覚所見に関する副作用の発現頻度は22.0%（9/41例）、臨床検査値に関する副作用の発現頻度は4.9%（2/41例）であった。主な副作用は傾眠17.1%（7/41例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相長期投与試験

   日本人片頭痛患者42例を対象に、片頭痛発作発現時にリザトリプタン10mg口腔内崩壊錠1錠（1発作24時間以内に最大3錠まで投与可能）^注2)を最長21週間経口投与する試験を実施した。片頭痛発作回数別の本剤1錠目投与2時間後の頭痛改善率は、それぞれ発作1回目が73.8%（31/42例）、2回目が77.8%（28/36例）、3回目が69.0%（20/29例）、4回目が70.8%（17/24例）、5回目が90.9%（20/22例）であった。本剤の投与回数の増加に伴う治療効果の減弱は認められなかった。
   本剤投与による自覚症状及び他覚所見に関する副作用の発現頻度は23.8%（10/42例）、臨床検査値に関する副作用の発現頻度は4.8%（2/42例）であった。主な副作用は傾眠9.5%（4/42例）、倦怠感及び浮動性めまいが各7.1%（3/42例）であった。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（再発発作試験）

   外国人片頭痛患者1218例を対象に、片頭痛発作発現時にリザトリプタン5mg^注2)錠、10mg錠又はプラセボ錠1錠を1回経口投与する（頭痛改善後に再発した場合は、24時間以内の2回までの再発に対し投与する）^注2)二重盲検比較試験を実施した。投与2時間後の頭痛改善率は10mg群が70.8%（322/455例）、プラセボ群が35.1%（106/302例）であり、10mg群の頭痛改善率はプラセボ群と比べて有意に高かった（p＜0.05）。また、頭痛再発時においても、10mg群はプラセボ群と比べて高い頭痛改善率を示した。
   10mg群の自覚症状及び他覚所見に関する副作用の発現頻度は30.7%（140/456例）、臨床検査値に関する副作用の発現頻度は0.4%（2/456例）であった。主な副作用は浮動性めまい8.1%（37/456例）、傾眠7.2%（33/456例）、無力感5.3%（24/456例）、嘔気3.3%（15/456例）であった。

5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験（繰り返し発作試験）

   外国人片頭痛患者407例を対象に、片頭痛発作発現時にリザトリプタン10mg錠又はプラセボ錠1錠（1発作24時間以内に同用量を最大3錠まで投与可能）^注2)を、4回の発作に対して経口投与する二重盲検比較試験を実施した。第1発作における投与2時間後の頭痛改善率は10mg群が76.9%（246/320例）、プラセボ群が36.6%（30/82例）であり、10mg群の頭痛改善率はプラセボ群と比べて有意に高かった（p＜0.05）。また、第2～第4発作においても、10mg群は一貫してプラセボ群より高い頭痛改善率を示した。
   10mg群の自覚症状及び他覚所見に関する副作用の発現頻度は46.1%（182/395例）、臨床検査値に関する副作用の発現頻度は1.8%（7/395例）であった。主な副作用は浮動性めまい12.7%（50/395例）、傾眠11.9%（47/395例）、嘔気6.6%（26/395例）、無力感5.8%（23/395例）、錯感覚5.6%（22/395例）であった。

6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験

   外国人片頭痛患者1099例を対象に、片頭痛発作発現時にリザトリプタン5mg^注2)錠、10mg錠、スマトリプタン100mg錠又はプラセボ錠を単回経口投与する二重盲検比較試験を実施した。投与2時間後の頭痛改善率は10mg群が67.0%（258/385例）、プラセボ群が40.3%（64/159例）であり、10mg群の頭痛改善率はプラセボ群と比べて有意に高かった（p＜0.05）。
   10mg群の自覚症状及び他覚所見に関する副作用の発現頻度は32.6%（126/387例）、臨床検査値に関する副作用の発現頻度は0.8%（3/387例）であった。主な副作用は傾眠6.7%（26/387例）、浮動性めまい5.9%（23/387例）、無力感5.9%（23/387例）、嘔気3.4%（13/387例）であった。

   注2) 本剤の承認された1回の用法・用量は「10mgを経口投与」であり、1日の総投与量は「20mg以内」である。

リザトリプタンは、頭蓋血管に存在する5-HT_1B受容体に作用し、片頭痛発作時に拡張すると考えられている脳外の頭蓋内動脈を選択的に収縮させる。また、三叉神経に存在する末梢及び中枢抑制性 5-HT_1D受容体に作用し、各種ペプチド（サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド等）の放出を妨げ、血管拡張、硬膜の炎症、中枢性疼痛の伝達を抑制すると思われる。リザトリプタンは、これらの作用により片頭痛を改善すると考えられている^{5),6),7),8),9),10)}。

リザトリプタンは、受容体結合試験において、5-HT_1B及び5-HT_1D受容体に対し高い親和性を示したが、その他の5-HT受容体サブタイプやその他の受容体（α及びβ-アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、ベンゾジアゼピン受容体等）に対しては、非常に弱い親和性しか示さなかった（in vitro）。

リザトリプタンは、ヒトクローン5-HT_1B及び5-HT_1D受容体へのGTPγS結合試験において、5-HTとほぼ変わらない作動薬としての活性を示した（in vitro）。

リザトリプタンは、ヒトの摘出中脳硬膜動脈を濃度依存的（10^-8～10^-5M）に強く収縮させた。一方、ヒト摘出冠動脈に対しては、非常に弱い収縮活性しか示さなかった^5),6),7),8)（in vitro）。

麻酔したフェレットに静脈内投与（0.3～1000μg/kg）すると、血圧には影響を与えずに、用量依存的な頸動脈血管抵抗の上昇が認められた。また麻酔したイヌに静脈内投与した場合も、頸動脈血流量の低下作用が認められたが、冠動脈血流には高用量300μg/kg以上でしか抑制作用はみられなかった。麻酔したイヌに十二指腸内投与（30～1000μg/kg）した場合も、同様の頸動脈血流減少作用がみられた。

麻酔したラットに静脈内投与（1～1000μg/kg）すると、三叉神経節電気刺激による硬膜血管からの血漿蛋白漏出を用量依存的に抑制した⁹⁾。

麻酔したラットに静脈内投与（1～10mg/kg）すると、血管周囲神経電気刺激による硬膜血管拡張を、3mg/kg以上で抑制した⁹⁾。

麻酔したラットに静脈内投与（0.3～3mg/kg）すると、硬膜血管（周囲神経）電気刺激による三叉神経核尾部の活動電位発生頻度を、1mg/kg以上で用量依存的に抑制した¹⁰⁾。