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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

2. 9.1.2 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 未治療の子宮内膜増殖症のある患者

   子宮内膜増殖細胞異型を伴う場合がある。

4. 9.1.4 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

5. 9.1.5 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が増悪するおそれがある。

6. 9.1.6 本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者

   本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。,,,,,,

7. 9.1.7 ストレプトマイシンやフラジオマイシンに感受性を持つ患者

   本剤の投与を避けること。本剤の製造工程において使用しているストレプトマイシン及びフラジオマイシンが微量に残存している可能性があり、過敏症を引き起こす可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他の遺伝子組換えヒト卵巣刺激ホルモン製剤において、動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び出生率の低下が認められている。また、動物実験（ウサギ）で、流産、着床後死亡率の増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト卵胞刺激ホルモン（FSH）は乳汁中に移行することから、本剤も乳汁中に移行する可能性がある。

1. 11.1.1 卵巣過剰刺激症候群（4.7%）

   本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて、本剤の投与中止、卵胞の最終成熟又は排卵誘発の延期や中止等の要否を含め、実施中の不妊治療の継続の可否を判断すること。また、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと。,,,,,,

2. 11.1.2 血栓塞栓症（頻度不明）

   ,,,

3. 11.1.3 流産（0.3%）、子宮外妊娠（0.1%）、多胎妊娠（29.0%）
4. 11.1.4 アナフィラキシー、アレルギー反応（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 投与経路

   本剤は皮下又は筋肉内注射にのみ使用すること。筋肉内注射にあたっては、組織・神経等への影響を避けるため、以下の点に配慮すること。

   • 神経走行部位を避けるよう注意して注射すること。
   • 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き部位をかえて注射すること。
2. 14.1.2 投与部位

   繰り返し注射する場合は同一部位を避けること。

3. 14.1.3 投与時

   注射部位の疼痛及び漏出を予防するため、ゆっくり投与すること。

   • 本剤は専用のペン型注入器を用いて使用すること。また、使い捨て注射針は必ずJIS T 3226-2が規定するA型専用注射針を使用すること。
   • 本剤の使用に際しては、必ず専用のペン型注入器の取扱説明書を読むこと。
   • 本剤のカートリッジにフォリスチム注射液を補充したり、他の卵胞刺激ホルモン注射剤と混合しないこと。
   • 1本のカートリッジを複数の患者に使用しないこと。
   • 本剤の使用にあたっては、カートリッジを適切に選択するなどして、極力、カートリッジに残液が生じないようにすること。

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 凍結を避け、2～8℃で遮光保存すること。ただし、有効期間内に3ヵ月は遮光で室温（25℃以下）保存可能であること。
• 使用開始後28日間を超えたものは使用しないこと。

1. 15.1.1 本剤による治療後、及び他のゴナドトロピン製剤投与後に卵巣捻転が発現したとの報告がある。卵巣過剰刺激症候群、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣、妊娠、過去の腹部手術、また、卵巣捻転や卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣の既往は、卵巣捻転のリスクを高くする可能性がある。
2. 15.1.2 多剤療法を受けた不妊症患者で、卵巣その他生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている^1),2)。不妊症患者へのゴナドトロピン投与とこれら腫瘍の発現リスクとの因果関係は証明されていない^3),4),5)。
3. 15.1.3 生殖補助医療後の先天異常の発生率は、自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある^6),7),8)。

内因性ゴナドトロピン欠乏の健康な日本人女性及び外国人女性に本剤300国際単位を単回筋肉内投与した後の、日本人女性における血清中FSH値推移を下図に、日本人女性及び外国人女性における薬物動態パラメータを下表に示した。また、日本人女性（体重40.7±10.6kg）に75、150及び225国際単位を1週間ごと反復漸増投与した場合、最低血清中FSH値はそれぞれ6.2±1.4、13.1±5.2、20.3±7.2IU/Lであり、投与量に比例して増加した。
高用量経口避妊薬投与によるゴナドトロピン抑制下の健康な女性に本剤75、150及び225国際単位を7日間反復皮下投与あるいは150国際単位を7日間反復筋肉内投与した場合、投与5日目より定常状態に達し、この時の最低血清中FSH値はそれぞれ3.34±0.37IU/L（体重65.9±4.2kg）、6.57±0.71IU/L（体重64.2±4.7kg）、10.50±1.68IU/L（体重61.4±7.3kg）、6.09±0.84IU/L（体重64.8±7.1kg）であった⁹⁾（外国人データ）。血清中FSH値は、外国人女性と比較し日本人女性で高値を示す傾向が認められ、体重の差に起因するものと考えられた。

高用量経口避妊薬投与によるゴナドトロピン抑制下の健康な女性に本剤300国際単位を皮下あるいは筋肉内投与した場合、両投与経路で薬物動態はほぼ同様であり、バイオアベイラビリティは約77%であった¹⁰⁾（外国人データ）。

• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     体外受精（卵細胞質内精子注入法を含む）を予定する女性153例を対象とした非盲検非対照試験では、本剤の投与を1日150又は225国際単位として4日間皮下投与し、その後は卵胞の発育程度を観察しながら用量を調整し、平均径17mm以上の卵胞が3個以上確認された場合にhCG製剤を投与した。その結果、平均径17mm以上の卵胞が3個以上確認され採卵が実施された149例における採卵数は12.7±9.6個（平均値±標準偏差）であり、最大で3個までの胚が移植され、胚移植実施12～18週間後における妊娠継続率は本剤投与例の22.9%（35/153例）であった。副作用発現割合は13.7%（21/153例）であり、主な副作用は卵巣過剰刺激症候群9例（5.9%）で、腹部膨満4例（2.6%）、腹水3例（1.3%）であった。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     上記の国内第Ⅲ相試験と同様の試験デザインで実施された海外臨床試験（筋肉内投与と皮下投与を比較する無作為化非盲検試験）において、本剤皮下投与例118例では、採卵実施例112例における採卵数は11.7±6.7個（平均値±標準偏差）であり、胚移植実施12～18週間後における妊娠継続率は26.3%（31/118例）であった。本剤筋肉内投与例77例では、採卵実施例74例における採卵数は10.7±6.8個であり、妊娠継続率は27.3%（21/77例）であった。いずれの投与例においても、最大で3個までの胚が移植された。副作用は卵巣過剰刺激症候群のみであり、副作用発現割合は本剤皮下投与群4.2%（5/118例）、本剤筋肉内投与群2.6%（2/77例）であった。また、ヒト尿由来卵胞刺激ホルモン製剤との比較試験（無作為化評価者盲検試験）の結果、本剤群は有意に総投与量が少なく、投与期間が短かった¹¹⁾。

• 〈視床下部－下垂体機能障害に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     第1度無月経、無排卵周期症、多嚢胞性卵巣症候群等の不妊女性を対象とした無作為化非盲検ヒト尿由来卵胞刺激ホルモン製剤対照試験では、本剤の投与1日50国際単位として7日間投与し、その後は卵巣の反応が低すぎる場合、7日ごとに50国際単位を増量し、平均径18mm以上の卵胞が1個以上確認された場合にhCG製剤を投与した。その結果、本剤群の排卵率は83.0%（44/53例）、hCG製剤投与（又はhCG製剤を投与しなかった場合は本剤最終投与）10～12週後における妊娠継続率は9.4%（5/53例）であった。対照薬の投与は1日75国際単位として7日間投与し、その後は卵巣の反応が低すぎる場合、7日ごとに75国際単位増量した。排卵率は87.3%（48/55例）、hCG製剤投与（又はhCG製剤を投与しなかった場合は対照薬最終投与）10～12週後における妊娠継続率は12.7%（7/55例）であった。本剤群の副作用発現割合は17.0%（9/53例）であり、主な副作用は卵巣過剰刺激症候群4例（7.5%）であった。また、対照群の副作用発現割合は18.2%（10/55例）であり、主な副作用は卵巣過剰刺激症候群、頭痛、卵巣疾患の各2例（3.6%）であった。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     第1度無月経、無排卵周期症、多嚢胞性卵巣症候群等の不妊女性57例を対象とした無作為化非盲検試験では、本剤を1日50国際単位として7日間投与し、その後は卵巣の反応が低すぎる場合、7日ごとに50国際単位を増量する方法を25国際単位を増量する方法と比較した。その結果、本剤50国際単位増量群で排卵率は75.9%（22/29例）、hCG製剤投与（又はhCG製剤を投与しなかった場合は本剤最終投与）10～12週後における妊娠継続率は10.3%（3/29例）、本剤25国際単位増量群で排卵率は85.7%（24/28例）、妊娠継続率は7.1%（2/28例）であった。本剤50国際単位増量群で副作用発現割合は20.7%（6/29例）であり、主な副作用は卵巣過剰刺激症候群、腹部腫脹の各2例（6.9%）であった。また、本剤25国際単位増量群の副作用発現割合は10.7%（3/28例）であり、副作用は卵巣過剰刺激症候群、卵巣疾患、注射部疼痛及び注射部反応の各1例（3.6%）であった。

FSHは、顆粒膜細胞に発現するFSH受容体に結合してエストロゲンの合成を促進し、卵胞の発育及び卵母細胞の成熟に寄与する。

仔ウシ精巣膜のFSH受容体標本への下垂体由来ヒトFSH（¹²⁵I-h FSH）結合を濃度依存的に阻害し、FSH受容体に対する結合親和性を示した。幼若ラットのセルトリ細胞及び顆粒膜細胞のアロマターゼを濃度依存的に活性化し、性ステロイド代謝を亢進させた。なお、これらのFSH受容体結合能及びアロマターゼ活性化作用は、ヒト尿由来卵胞刺激ホルモンと同等であった^12),13)。

下垂体切除幼若ラットで卵巣内エストラジオール含量の増加を伴う卵胞径の増大や卵胞数の増加などの卵胞発育促進作用とともに、卵巣重量の用量依存的な増加作用が認められた¹⁴⁾。また、卵巣重量の増加作用は、ヒト尿由来卵胞刺激ホルモンと同等であった¹²⁾。