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1. 9.1.1 アレルギー素因のある患者

1. 9.2.1 腎機能に中程度又は高度の障害が認められる患者

1. 9.3.1 肝機能に中程度又は高度の障害が認められる患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

授乳婦には投与しないこと。

1. 14.1.1 皮下注射にあたっては以下の点に注意すること。
   • 投与部位として下腹部又は大腿部が望ましい。
   • 注射による局所刺激を最小限にするために、注射部位は毎回変更して同一部位への反復投与は避けること。
   • 注射針が血管内に刺入していないことを確認すること。

本剤を3治療周期にわたって投与した後にも、抗ガニレリクス抗体の形成は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康な日本人女性に本剤0.5mgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移を図1に示した。また、このときの薬物動態パラメータを表1に示した。

   

   表1　健康な日本人女性に単回皮下投与した後の薬物動態パラメータ

   	0.5mg（n=6）
   Tmax（h）	1.04±0.25
   Cmax（ng/mL）	13.6±1.10
   AUC0-∞（ng・h/mL）	100±15.6
   t1/2（h）	11.8±1.09
   値は平均値±標準偏差

   （注）本剤の承認用量は、1回0.25mgである。

2. 16.1.2 反復投与

   健康な日本人女性に本剤0.25mgを1日1回7日間反復皮下投与したときの血清中濃度推移を図2に示した。反復投与後5日目には定常状態に達し、最低血清中濃度は0.49±0.08ng/mLであった。
   また、このときの薬物動態パラメータを表2に示した。

   

   採血ポイント：2-7日の投与前及び最終投与（7日目）後4日間の種々の時点

   表2　健康な日本人女性に反復皮下投与した後の定常状態における薬物動態パラメータ

   	0.25mg（n=15）
   Tmax（h）	1.62±0.80
   Cmax（ng/mL）	8.61±2.39
   AUCss（ng・h/mL）	51.1±6.59
   t1/2（h）	24.1±6.33
   Css, min（ng/mL）	0.49±0.08
   値は平均値±標準偏差

   また、生殖補助医療のための調節卵巣刺激を受ける日本人女性患者に、本剤0.25mgを1日1回反復皮下投与したとき、投与3日目より定常状態に達し、この時の最低血清中濃度（投与前値）は0.515±0.140ng/mL、投与後1時間の血清中濃度は7.81±2.55ng/mLであった。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   本剤の血漿蛋白結合率は、100ng/mL～10μg/mLの濃度範囲において81.9±0.8^注1)%であった（外国人データ）。

   注1) 平均値±標準誤差

本剤の主要な血漿中物質は未変化体であった。また尿中には主に未変化体として排泄されたが、糞中には代謝物のみが認められた。代謝物は酵素によって加水分解された小さなペプチドフラグメントであった。ヒトにおける本剤の代謝プロファイルは動物のものと類似していた。

3例の健康成人女性に、¹⁴Cで標識した本剤を静脈内投与したとき、¹⁴C放射活性のおよそ90%が投与後192時間以内に尿中及び糞中に排泄された。投与量の97.2%が観察期間中に尿中及び糞中に排泄された（尿中：22.1%、糞中：75.1%）（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験

   調節卵巣刺激及び体外受精を受ける日本人女性を対象とした臨床試験において、卵巣刺激下で本剤0.25mgを皮下投与した。本剤投与例数は86例、胚移植例数は78例であった。本剤投与例あたりの血清中LH濃度上昇（≧10IU/L）発現率は1.2%（1例／86例）であった。本剤投与例86例における採卵数は8.6±6.03^注2)個、良好胚数は3.4±3.50^注2)個であった。また、本剤投与例あたりの胎児心拍陽性妊娠率は23.8%（20例／84例^注3)）、胚移植例あたりの胎児心拍陽性妊娠率は25.6%（20例／78例）であった。

   注2) 平均値±標準偏差
   注3) 併用禁止薬が投与された2例を除く
   本剤0.25mg投与87例中1例（1.1%）に副作用が認められた。注射部位紅斑、注射部位浮腫が各1件（1.1%）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験

   GnRHアゴニストとの比較を行った外国臨床試験において、本剤の結果は以下のとおりであった。調節卵巣刺激及び体外受精を受ける外国人女性を対象とした臨床試験のうちの1試験において、卵巣刺激下で本剤0.25mgを皮下投与した。本剤投与例数は463例、胚移植例数は399例であった。本剤投与例あたりの血清中LH濃度上昇（≧10IU/L）発現率は3.7%（17例／463例）であった。本剤投与例463例における採卵数は8.7±5.6^注4)個、良好胚数は3.3±3.0^注4)個であった。また、本剤投与例あたりの胎児心拍陽性妊娠率は22.0%（102例／463例）、胚移植あたりの胎児心拍陽性妊娠率は25.1%（100例／399例）であった。

   注4) 平均値±標準偏差
   本剤投与462例中11例（2.4%）に副作用が認められた。主なものは、頭痛、悪心が各3件（0.6%）、緊張性頭痛が2件（0.4%）であった。

ガニレリクス酢酸塩はGnRHアンタゴニストであり、下垂体のGnRH受容体に競合的に結合することにより、視床下部-下垂体-性腺軸を調節する。その結果、迅速に強く可逆的な内因性ゴナドトロピン分泌抑制が起こる。

In vitroにおいて本薬はヒト及びラットGnRH受容体に対して高い親和性及び特異性を示し、そのKi値はそれぞれ0.56nMと0.36nMであった。また、本薬のヒトGnRH受容体への親和性は、3種類の代謝物（1-4、1-6及び1-7ペプチド）と比較して約100倍高かった。

In vitroにおいて、本薬はGnRHによるラット脳下垂体細胞からのLH及びFSHの遊離を濃度依存的に抑制した。
In vivoでは、発情前期の雌ラットに本薬を投与すると用量依存的な排卵抑制作用がみられ、そのED₅₀値は0.31μg/ラットであった。発情前期の前日に本薬を投与した場合、排卵抑制のED₅₀値は3.88μg/ラットであり、発情前期に投与した場合より約10倍の用量が必要であった。

健康な日本人女性に本剤0.25mgを1日1回7日間皮下投与したところ、血清中LH濃度は減少し、投与4時間後に最低血清中濃度となった。最終投与後24時間で血清中LH濃度は投与前値に回復した。