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1. 9.1.1 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

   高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがある。

2. 9.1.2 胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 重篤な心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 肺疾患、気管支喘息のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 内分泌系疾患のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。

7. 9.1.7 慢性開放隅角緑内障の患者

   眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 自殺傾向を伴ううつ病等の精神症状のある患者

   精神症状が悪化するおそれがある。,

9. 9.1.9 体重40kg未満の低体重の患者

   エンタカポンを1回200mg投与した場合、ジスキネジーの発現が増加することがある。

1. 9.2.1 腎障害のある患者

   副作用の発現が増加するおそれがある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害のある患者でエンタカポンの血中濃度が上昇したとの報告がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。レボドパ・カルビドパでは、動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている。また、エンタカポンでは、生殖発生毒性試験において、ラットの1,000mg/kg/日投与群で胎児の骨化遅延が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。レボドパはヒト乳汁中に分泌される。レボドパ投与中、乳汁分泌が抑制されるとの報告がある¹⁾。また、カルビドパ及びエンタカポンは動物（ラット）の乳汁に分泌されるとの報告がある²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（1%未満）

   本剤の急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害（昏睡）、運動症状（高度の筋硬直、ミオクローヌス、振戦）、不随意運動、精神状態変化（激越、錯乱等）、ショック状態、自律神経機能異常（頻脈、不安定血圧）等があらわれ、CK上昇を伴う横紋筋融解症又は急性腎障害に至るおそれがある。このような場合にはレボドパもしくはエンタカポンを増量、又は本剤を再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。,,

3. 11.1.3 突発的睡眠（1%未満）、傾眠（5%以上）

   前兆のない突発的睡眠、傾眠があらわれることがある。

4. 11.1.4 幻覚（5%以上）、幻視（1～5%未満）、幻聴（1～5%未満）、錯乱（頻度不明）、抑うつ（頻度不明）

   ,

5. 11.1.5 肝機能障害（頻度不明）

   胆汁うっ滞性肝炎等の肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 溶血性貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）

7. 11.1.7 閉塞隅角緑内障（頻度不明）

   急激な眼圧上昇を伴う閉塞隅角緑内障を起こすことがある。霧視、眼痛、充血、頭痛、嘔気等が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 麦角系ドパミン作動薬（ブロモクリプチン、ペルゴリド等）を併用した患者において、線維性合併症が報告されている。
2. 15.1.2 本剤は起立性低血圧を誘発することがあるので、起立性低血圧を引き起こすおそれのある薬剤（α遮断剤、α・β遮断剤、交感神経末梢遮断剤等）を服用している場合には注意すること。
3. 15.1.3 エンタカポン単剤の国内臨床試験（8週投与）において、エンタカポンはUPDRS（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）PartⅠ（精神機能、行動及び気分）、PartⅡ（日常生活動作）、PartⅢ（運動能力検査）の改善効果でプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。
4. 15.1.4 レボドパは特定のアミノ酸と競合するため、高蛋白食によりレボドパの吸収が低下するとの報告がある。
5. 15.1.5 抗パーキンソン剤はフェノチアジン系化合物、レセルピン誘導体等による口周部等の不随意運動（遅発性ジスキネジア）を通常軽減しない。場合によってはこのような症状を増悪顕性化させることがある。
6. 15.1.6 悪性黒色腫が発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子に本剤100/10/100mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のレボドパは投与後1.3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.5時間であった。血漿中のカルビドパは投与後3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.8時間であった。血漿中のエンタカポンは投与後0.5時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.1時間であった^3),4)。

   

   

   

   健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ
   レボドパ

   投与製剤 （n=128）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   本剤	1,040±272	1.33（0.25～4）	2,210±498	1.53±0.274
   標準製剤	1,120±323	0.5（0.25～4）	2,150±461	1.54±0.204

   カルビドパ

   投与製剤 （n=128）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   本剤	55.1±20.2	3（1.33～6）	254±97.2	1.80±0.303
   標準製剤	56.3±21.2	3（1～5）	260±98.5	1.82±0.283

   エンタカポン

   投与製剤 （n=128）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   本剤	809±465	0.5（0.25～5）	976±296	1.12±0.987
   標準製剤	690±401	1.67（0.25～5）	912±305	1.19±1.19
   平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値（最小値～最大値）

   健康成人男子に本剤50/5/100mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のレボドパは投与後1.3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.6時間であった。血漿中のカルビドパは投与後3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.9時間であった。血漿中のエンタカポンは投与後1時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.4時間であった³⁾。

   健康成人男子に本剤50/5/100mg（2錠）又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ
   レボドパ

   投与製剤 （n=64）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   本剤	895±253	1.33（0.25～4）	2,195±478	1.63±0.269
   標準製剤	964±281	0.75（0.25～4）	2,144±467	1.65±0.295

   カルビドパ

   投与製剤 （n=64）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   本剤	49.6±18.8	3（1.33～5）	225±87.2	1.92±0.546
   標準製剤	52.4±19.6	3（1.33～4）	234±93.8	1.87±0.321

   エンタカポン

   投与製剤 （n=64）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   本剤	1,215±606	1（0.25～5）	1,828±535	1.38±1.09
   標準製剤	1,083±520	1.67（0.25～5）	1,736±480	1.26±0.864
   平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値（最小値～最大値）

   生物学的同等性
   健康成人男子（128例）に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用を空腹時に単回経口投与した結果は下表のとおりであった^3),4)。

   健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ

   測定物質	薬物動態パラメータ	幾何平均比※ （90%信頼区間）
   レボドパ	Cmax	0.93（0.89～0.96）
   	AUClast	1.03（1.01～1.05）
   カルビドパ	Cmax	0.98（0.95～1.01）
   	AUClast	0.97（0.94～1.00）
   エンタカポン	Cmax	1.17（1.09～1.26）
   	AUClast	1.08（1.04～1.11）
   ※レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用に対する本剤の幾何平均比

   健康成人男子（64例）に本剤50/5/100mgを2錠又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用を空腹時に単回経口投与した結果は下表のとおりであった³⁾。

   健康成人男子に本剤50/5/100mg（2錠）又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ

   測定物質	薬物動態パラメータ	幾何平均比※ （90%信頼区間）
   レボドパ	Cmax	0.93（0.89～0.98）
   	AUClast	1.02（1.00～1.05）
   カルビドパ	Cmax	0.95（0.90～1.00）
   	AUClast	0.96（0.92～1.02）
   エンタカポン	Cmax	1.12（1.03～1.23）
   	AUClast	1.05（1.00～1.10）
   ※レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用に対する本剤の幾何平均比

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子（31例）に本剤100/10/100mgを食後投与したとき、空腹時投与と比較してレボドパのCmax及びAUCはそれぞれ16%及び10%低下、カルビドパのCmax及びAUCはそれぞれ30%及び45%低下、エンタカポンのCmax及びAUCはそれぞれ11%及び8%上昇した³⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合

   レボドパの血漿蛋白結合率は約10～30%、カルビドパは約36%であった^2),5)。
   エンタカポンは主に血清アルブミンと結合し、血漿蛋白結合率は約98%であった。In vitro試験で、エンタカポンの蛋白結合はワルファリン、サリチル酸、フェニルブタゾン、ジアゼパムによる置換を受けなかった。また、エンタカポンはこれらの薬剤の蛋白結合に影響を与えなかった⁶⁾。エンタカポンは血球へはほとんど移行しない。

レボドパの主な代謝経路は、ドパ脱炭酸酵素（DDC）を介したドパミンへの代謝及びCOMTを介した3-O-メチルドパへの代謝であり、最終代謝産物はホモバニリン酸であった⁷⁾。
カルビドパの主な代謝経路は、酸化及びメチル化であった²⁾。
エンタカポンはZ体（in vitro COMT活性阻害作用は未変化体と同程度）への異性化を受ける。日本人健康成人における25～800mgの単回経口投与においてZ体のCmax及びAUCは未変化体（E体）の3～8%であった。また、未変化体及びZ体はグルクロン酸抱合を受ける。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験から、エンタカポンはCYP2C9を阻害することが示唆された（IC₅₀は約4μM）。その他のP450アイソザイム（CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A及びCYP2C19）は阻害しない、もしくは、わずかに阻害する程度である⁸⁾。

レボドパ及びカルビドパは主に尿中に排泄され、それぞれ投与量の80%及び50%であった⁷⁾。
日本人健康成人におけるエンタカポン25～800mgの単回経口投与において、未変化体及びZ体の尿中排泄率はそれぞれ0.1～0.2%及び0.1%未満であった。
未変化体及びZ体のグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ4.6～7.2%及び1.5～2.1%であった。エンタカポン及び代謝物は体内から尿中及び胆汁へ排泄されると考えられる⁹⁾。

国内では、本剤のパーキンソン病患者を対象とした臨床試験は行っていない。レボドパ・カルビドパあるいはレボドパ・ベンセラジド配合錠と併用時のエンタカポン単剤の臨床試験結果が参照可能である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験

   エンタカポン単剤の承認時までに実施した二重盲検比較試験（国内CCOM998A1203試験）
   Wearing-off現象を有するパーキンソン病患者341例を対象とした二重盲検比較試験において、レボドパ・カルビドパあるいはレボドパ・ベンセラジド配合錠にエンタカポン単剤1回100mg及び1回200mgを併用した群はいずれも、プラセボを併用した群と比較し、症状日誌に基づく起きている間のON時間（動きやすい・動けると感じる時間：レボドパ薬効発現時間）を有意に延長させた¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は、エンタカポン100mg投与群で52.2%（59/113例）及びエンタカポン200mg投与群で72.8%（83/114例）であった。主な副作用は、エンタカポン100mg群で着色尿15.9%（18/113例）、ジスキネジー増悪14.2%（16/113例）、便秘増悪10.6%（12/113例）、エンタカポン200mg群でジスキネジー増悪21.1%（24/114例）、着色尿14.9%（17/114例）、便秘増悪12.3%（14/114例）であった。

   

   国内二重盲検比較試験におけるON時間の変化

   		プラセボ併用群（n=95）	エンタカポン100mg併用群（n=98）	エンタカポン200mg併用群（n=88）
   ON時間（時間）
   観察期	平均値± 標準偏差	8.2±2.0	8.1±2.1	8.3±2.2
   最終評価時	平均値± 標準偏差	8.7±2.6	9.4±2.7	9.7±2.8
   変化量 （最終評価時–観察期）	平均値± 標準誤差	0.5±0.2	1.4±0.3	1.4±0.2
   変化量の群間比較 ［95%信頼区間］ 検定結果（分散分析）	エンタカポン群–プラセボ群	－	0.8498 ［0.1989；1.5007］ P=0.0107	0.8575 ［0.1886；1.5263］ P=0.0122
   	エンタカポン200mg群–100mg群	－	－	0.0077 ［-0.6563；0.6716］ P=0.9819

パーキンソン病におけるレボドパ補充療法では、投与されたレボドパは血液脳関門を通過して脳内でドパミンとなり、パーキンソニズムの諸症状を緩解する。レボドパは末梢でDDC及びCOMTにより大部分が代謝されるため、代謝酵素阻害剤を併用しない場合脳内に取り込まれるレボドパ量はごくわずかである。
カルビドパは末梢性のDDC阻害剤であり、エンタカポンは、末梢でCOMTを選択的に阻害することから、レボドパ・カルビドパ・エンタカポンを配合した本剤は、末梢においてDDC及びCOMTの両方を阻害することでレボドパの脳内移行をより効率化し、レボドパの生物学的利用率を増大させる。

1. 18.2.1 エンタカポンはレセルピン処置マウスの運動活性に対するレボドパ・カルビドパの作用を増強する¹¹⁾。
2. 18.2.2 エンタカポンは片側ドパミン神経破壊ラットの対側回転行動に対するレボドパ・カルビドパの作用を増強する^12),13)。
3. 18.2.3 エンタカポンは1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine（MPTP）処置マーモセットの運動活性及び運動機能障害に対するレボドパ・カルビドパの作用を増強する¹⁴⁾。