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1. 9.1.1 月経期間中の患者

   出血傾向を助長するおそれがある。

2. 9.1.2 出血傾向並びにその素因のある患者

   出血傾向を助長するおそれがある。

最高血漿中濃度（Cmax）及び曝露量（AUC）が増加するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 出血傾向（頻度不明）

   脳出血、消化管出血、肺出血、眼底出血があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック（頻度不明）、失神（10%未満）、意識消失（10%未満）

   血圧低下、頻脈、顔面蒼白、嘔気等が認められた場合には投与を中止すること。

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）

   黄疸や著しいAST、ALTの上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 狭心症（頻度不明）
6. 11.1.6 心筋梗塞（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。割ったり、砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われ、過量投与となるおそれがある。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤120μg又は180μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった¹⁾。

   

   投与量	薬物動態パラメーター（平均値±SD）
   	Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	AUC0-48 （pg・h/mL）	MRT0-48 （h）
   本剤120μg （n=12）	178.5±74.3	3.2±1.0	1076±322	8.38±2.69
   本剤180μg （n=12）	264.5±112.9	3.9±1.1	1989±847	10.70±1.60

   健康成人に「プロサイリン錠20」又は「ドルナー錠20μg」40μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁾。

   投与量	薬物動態パラメーター（平均値±SD）
   	Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	AUC0-6 （pg・h/mL）
   プロサイリン錠、ドルナー錠40μg（n=12）	228.4±94.6	1.3±0.6	462±144

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤240μgを朝夕食後2回に分けて7日間経口投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。血漿中濃度は投与3日目に定常状態に達し、蓄積性は認められなかった²⁾。

   1日用量	投与量	薬物動態パラメーター（平均値±SD）
   		Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	AUC0-12 （pg・h/mL）
   240μg （n=12）	1日目	170.4±63.1	4.2±2.6	810±295
   	7日目	214.7±89.1	3.0±1.0	1225±343

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子に単回投与クロスオーバー法で180μg投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。血漿中ベラプロストナトリウム濃度から計算した食後投与及び空腹時投与のCmax及びAUC_0-48について検討した結果、いずれも同等性を示さず、食事の影響があると判断された¹⁾。

   投与量	食事	薬物動態パラメーター（平均値±SD）
   		Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	AUC0-48 （pg・h/mL）
   180μg （n=12）	あり	264.5±112.9	3.9±1.1	1989±847
   	なし	177.4±69.2	2.3±1.4	2242±1078

血漿蛋白結合率は約90%であった³⁾（in vitro）。

ベラプロストナトリウムは、ヒトにおいて主にβ-酸化、15位水酸基の酸化及び13位二重結合の水素化、グルクロン酸抱合により代謝された⁴⁾。また、ベラプロストナトリウムは、CYP2C8によって添加量の約3%とわずかに代謝されたが、他のCYP分子種（1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、4A11）では代謝されなかった⁵⁾（in vitro）。CYP分子種（1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）のいずれに対しても阻害を認めず、また、CYP分子種（1A2、2C9、2C19、3A4）のいずれに対しても、その活性を誘導しなかった⁵⁾（in vitro）。

健康成人に本剤120μg又は180μgを食後経口単回投与したとき、48時間後までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ0.87%、0.93%であった¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者、軽度腎機能障害患者、中等度腎機能障害患者及び重度腎機能障害患者を対象に本剤120μgを空腹時経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであり、腎機能正常者と比較し、腎機能障害患者でCmax及びAUC_0-48が増加する傾向が認められた。

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-48 （pg・h/mL）
   腎機能正常者 （eGFR≧90mL/min/1.73m2）	84.917±22.933	3.3±3.4	14.73±9.45	977.802±226.339
   軽度腎機能障害患者 （60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2）	119.800±36.428	3.8±3.3	8.02±4.50	1252.389±427.457
   中等度腎機能障害患者 （30≦eGFR＜60mL/min/1.73m2）	190.583±137.329	4.2±1.6	13.76±5.45	1862.457±964.327
   重度腎機能障害患者 （15≦eGFR＜30mL/min/1.73m2）	240.167±110.512	3.7±0.5	18.82±17.15	1766.488±806.401
   eGFR：推算糸球体濾過量 n=6、平均値±SD

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   原発性肺高血圧症及び膠原病に伴う肺高血圧症患者44例に対し、本剤の1日用量を1週目は120μg、2週目は240μg、3週目以降は360μgとして、1日2回、朝夕食後に計12週間投与したとき、0週に対する12週又は投与中止時の6分間歩行距離、平均肺動脈圧及び肺血管抵抗係数の差は以下のとおりであった⁶⁾。

   解析対象	基本統計量	6分間歩行距離（m）
   		測定時期		0週に対する12週又は中止時の差
   		0週	12週又は中止時
   全症例 （n=44）	平均値±SD 95%信頼区間	402.1±124.6 ［364.2, 440.0］	435.6±121.0 ［398.8, 472.4］	33.4±66.0 ［13.4, 53.5］
   PPH （n=25）	平均値±SD 95%信頼区間	428.2±119.3 ［378.9, 477.4］	442.6±123.4 ［391.6, 493.5］	14.4±49.8 ［－6.2, 35.0］
   CPH （n=19）	平均値±SD 95%信頼区間	367.9±126.3 ［307.0, 428.8］	426.4±120.5 ［368.3, 484.5］	58.5±77.0 ［21.4, 95.6］

   解析対象	基本統計量	平均肺動脈圧（mmHg）
   		測定時期			0週に対する差
   		投与開始前	投与終了後	投与終了後又は中止時	投与終了後	投与終了後又は中止時
   全症例	例数 平均値±SD 95%信頼区間	44 46.8±14.2 ［42.5, 51.1］	36 43.0±14.1 ［38.2, 47.8］	39 44.0±14.3 ［39.3, 48.6］	36 －3.3±5.4 ［－5.1, －1.5］	39 －2.8±5.5 ［－4.6, －1.0］
   PPH	例数 平均値±SD 95%信頼区間	25 52.6±14.4 ［46.6, 58.5］	22 48.7±13.3 ［42.8, 54.6］	24 49.5±13.5 ［43.8, 55.3］	22 －2.5±6.1 ［－5.2, 0.2］	24 －2.2±6.0 ［－4.7, 0.4］
   CPH	例数 平均値±SD 95%信頼区間	19 39.2±9.7 ［34.5, 43.9］	14 33.9±10.4 ［27.9, 39.9］	15 35.1±10.9 ［29.0, 41.1］	14 －4.6±4.0 ［－6.9, －2.2］	15 －3.9±4.7 ［－6.5, －1.2］

   解析対象	基本統計量	肺血管抵抗係数（mmHg/L・min・m2）
   		測定時期			0週に対する差
   		投与開始前	投与終了後	投与終了後又は中止時	投与終了後	投与終了後又は中止時
   全症例	例数 平均値±SD 95%信頼区間	41 15.0±7.6 ［12.6, 17.4］	34 12.4±6.5 ［10.1, 14.6］	37 13.3±7.6 ［10.8, 15.8］	33 －1.4±3.6 ［－2.6, －0.1］	36 －1.2±3.9 ［－2.5, 0.1］
   PPH	例数 平均値±SD 95%信頼区間	23 17.7±7.6 ［14.4, 20.9］	20 15.0±6.6 ［11.9, 18.1］	22 16.0±7.9 ［12.5, 19.5］	20 －1.0±3.0 ［－2.4, 0.4］	22 －1.2±3.1 ［－2.5, 0.2］
   CPH	例数 平均値±SD 95%信頼区間	18 11.6±6.3 ［8.5, 14.7］	14 8.5±4.1 ［6.2, 10.9］	15 9.3±4.9 ［6.6, 12.0］	13 －2.0±4.4 ［－4.6, 0.7］	14 －1.2±5.0 ［－4.1, 1.7］

   副作用発現頻度は、97.8%（45/46例）であった。主な副作用は、頭痛73.9%（34/46例）、顔面潮紅67.4%（31/46例）、ほてり56.5%（26/46例）、嘔気、倦怠感各28.3%（13/46例）、下痢21.7%（10/46例）、動悸、腹痛各17.4%（8/46例）等であった。

プロスタサイクリンと同様に、ベラプロストナトリウムは血小板及び血管平滑筋のプロスタサイクリン受容体を介して、アデニレートシクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度上昇、Ca²⁺流入抑制及びトロンボキサンA₂生成抑制等により、血管拡張作用、抗血小板作用及び血管平滑筋細胞増殖抑制作用を示す^{7),8),9),10),11),12),13)}。

1. 18.2.1 健康成人への経口投与において、血小板凝集能を抑制する¹⁴⁾。
2. 18.2.2 凝集誘発物質によるヒト血小板凝集を抑制し、ヒト血小板凝集塊解離作用を有する^7),15)（in vitro）。

K⁺、PGF_2αにより収縮させたイヌの大腿動脈、腸管膜動脈等、各種摘出動脈及びセロトニン、フェニレフリンにより収縮させたイヌの摘出肺動脈に対し、弛緩作用を示し ^8),16)（in vitro）、イヌの各種臓器血管の血流を増加させる⁹⁾。

血小板由来増殖因子刺激によるヒト肺動脈血管平滑筋細胞の増殖を抑制する⁸⁾（in vitro）。

1. 18.5.1 肺高血圧症モデル

   モノクロタリン誘発ラット肺高血圧モデルにおいて、経口投与で右室収縮期圧の上昇及び肺血管中膜の筋性肥大を抑制する^8),17)。
   トロンボキサンアゴニスト誘発イヌ肺高血圧モデルにおいて、静脈内投与で肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させる⁸⁾。
   塞栓誘発ラット肺高血圧モデルにおいて、右室収縮期圧上昇を抑制する⁸⁾。

2. 18.5.2 血栓症モデル

   ラット動脈血栓症及びラット静脈血栓症等に対し、血栓形成の抑制効果を認める¹⁰⁾。