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1. 9.1.1 投与部位以外に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。またその際には、使用開始に当たり患者又はそれに代わり得る適切な者に本剤の有効性及び危険性について十分に説明した上で使用すること。本剤の血中移行性は低いが、細胞増殖促進作用を有する。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 14.1.1 本剤には抗菌作用はないので以下について注意すること。
   1. (1) 潰瘍面を清拭し、消毒又は洗浄した後、噴霧すること。
   2. (2) 感染があらわれた場合には、抗生物質を投与するなどの適切な処置を行い、経過を観察すること。
2. 14.1.2 必要に応じ壊死組織を除去すること。

1. 14.2.1 投与時
   1. (1) 本噴霧器は、噴霧口の先端を潰瘍面より約5cmの距離から噴霧するとき、直径約6cmの円形状に薬剤が噴霧されるように設計されている。潰瘍面の大きさにより投与距離を加減しないこと。
   2. (2) 潰瘍が最大径6cmを超える場合は、薬剤が潰瘍面に均一に5噴霧されるよう、前に5噴霧した潰瘍部位にできるだけ重ならないように、潰瘍面から約5cmの距離を保ちながら、5噴霧を繰り返す。なお、周辺の正常皮膚に付着した薬剤は脱脂綿等で拭き取ること。
2. 14.2.2 投与経路

   眼科用に使用しないこと。

3. 14.2.3 保存時

   溶解後は10℃以下の冷暗所に保存し、2週間以内に使用すること。

1. 15.2.1 in vitro試験において一部のヒト腫瘍細胞の増殖促進作用、またin vivo試験において、一部のげっ歯類及びヒト腫瘍細胞の増殖促進作用、高転移能を有するマウスメラノーマ細胞の転移促進作用を示したとの報告がある。,
2. 15.2.2 本剤はヒト型の蛋白質であり、動物を用いた長期のがん原性試験は抗体産生により実施できなかったため、それに代わる動物試験として、ヌードマウスを用いた15カ月間の反復皮下投与試験、中期発がん性試験（マウスを用いた皮膚2段階発がん性試験、ラットを用いた肝2段階発がん性試験）等、各種試験を実施したが、本剤の発がん性を示唆する所見は認められなかった。しかし、動物を用いた長期のがん原性試験自体は実施されていないこと及び本剤は細胞増殖促進作用を有し、悪性腫瘍発生の危険要因の可能性があることから、本剤を長期にわたって漫然と投与することがないよう注意すること。,
3. 15.2.3 本剤を大量に反復皮下投与した動物実験（ラット：200μg/kg以上、イヌ：480μg/kg、サル：45μg/kg以上）において、腎臓の炎症性病変並びに尿蛋白及び尿中N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ（NAG）の上昇がみられたとの報告がある。

皮膚潰瘍患者に本剤を1日1回15日間投与（潰瘍の直径6cmに対して1回30μg）し、血清中濃度を測定したところ血中移行は認められなかった（定量限界：10pg/mL）¹⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   ［¹²⁵I］トラフェルミンをヒト血清に添加し、3時間までインキュベーションした結果、タンパク結合率は経時的に上昇し、3時間の結合率は37%であった²⁾（in vitro）。

褥瘡、皮膚潰瘍患者に対して本剤を1日1回12週間投与した時、本剤に対する抗体産生は認められなかった³⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（用量反応性検討試験）

   褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍^注）、下腿潰瘍）患者計43例に0.01%トラフェルミン（遺伝子組換え）を1日1回4週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は下表のとおりであり、本剤の有用性が認められた⁴⁾。

   疾患名		有効率（%） 改善以上
   褥瘡		72.7%（16/22）
   皮膚潰瘍	熱傷潰瘍注2)	83.3%（5/6）
   	下腿潰瘍	86.7%（13/15）
   計		79.1%（34/43）
   注2) 受傷後約3週以降のもの

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（新旧原液製剤比較試験）

   褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍^注）、下腿潰瘍）患者計78例に0.01%トラフェルミン（遺伝子組換え）を1日1回4週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は下表のとおりであり、本剤の有用性が認められた⁵⁾。

   疾患名		有効率（%） 改善以上
   褥瘡		68.6%（24/35）
   皮膚潰瘍	熱傷潰瘍注3)	100.0%（23/23）
   	下腿潰瘍	85.0%（17/20）
   計		82.1%（64/78）
   注3) 受傷後約3週以降のもの

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（比較試験）

   褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍^注）、下腿潰瘍）患者計104例に本剤を1日1回4週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は下表のとおりであり、本剤の有用性が認められた⁶⁾。また、副作用は臨床検査値異常変動として6例に認められ、その主なものはAST上昇2.1%（2/94例）、ALT上昇1.1%（1/94例）であった。

   疾患名		有効率（%） 改善以上
   褥瘡		80.6%（25/31）
   皮膚潰瘍	熱傷潰瘍注4)	100.0%（41/41）
   	下腿潰瘍	84.4%（27/32）
   計		89.4%（93/104）
   注4) 受傷後約3週以降のもの

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（12週間使用試験）

   褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍^注）、下腿潰瘍）患者計44例に本剤を1日1回12週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は下表のとおりであり、本剤の有用性が認められた³⁾。

   疾患名		有効率（%） 改善以上
   褥瘡		93.8%（15/16）
   皮膚潰瘍	熱傷潰瘍注5)	100.0%（11/11）
   	下腿潰瘍	100.0%（17/17）
   計		97.7%（43/44）
   注5) 受傷後約3週以降のもの

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（血清中濃度測定試験）

   皮膚潰瘍患者6例に本剤を1日1回4週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は下表のとおりであり、本剤の有用性が認められた¹⁾。

   疾患名		有効率（%） 改善以上
   皮膚潰瘍	熱傷潰瘍注6)	100.0%（1/1）
   	下腿潰瘍	100.0%（5/5）
   計		100.0%（6/6）
   注6) 受傷後約3週以降のもの

本剤は血管内皮細胞、線維芽細胞等に存在するFGF受容体に特異的に結合し、血管新生作用や肉芽形成促進作用等を示すことにより、褥瘡、皮膚潰瘍に対して治療効果を示す^7),8)。

創傷治癒が遅延する下記病態モデルにおいて薬理作用が認められている。

1. 18.2.1 遺伝的糖尿病マウス及び遺伝的肥満マウスの皮膚全層欠損創の治癒を促進する（面積縮小効果又は完治日数を短縮）^7),9)。
2. 18.2.2 肝障害ラットの皮膚全層切開傷での皮膚開裂張力の低下を回復させる⁹⁾。
3. 18.2.3 遺伝的糖尿病マウス及び栄養不良ラットの第Ⅲ度熱傷創の治癒を促進する（完治日数を短縮）⁹⁾。
4. 18.2.4 遺伝的糖尿病マウスの細菌感染皮膚全層欠損創の治癒を促進する（面積縮小効果）⁹⁾。
5. 18.2.5 遺伝的糖尿病マウスの褥瘡の治癒を促進する（完治例数を増加）⁹⁾。

血管内皮細胞（ACE細胞）のFGF（線維芽細胞成長因子）受容体と特異的に結合し、細胞増殖促進作用、細胞遊走促進作用、プラスミノーゲンアクチベーター産生促進作用、管腔形成作用が認められている⁸⁾（in vitro）。また、ウサギの角膜を用いたマイクロポケット法、健常ラットのペーパーディスク法、健常マウス及び遺伝的糖尿病マウスの皮膚全層欠損創におけるヘモグロビン量測定法により血管新生作用が認められている^7),10),11)（in vivo）。

線維芽細胞（BHK-21細胞）のFGF受容体と特異的に結合し、細胞増殖促進作用が認められている⁸⁾（in vitro）。また、健常ラット及び創傷治癒障害ラット（ステロイド処置、ドキソルビシン投与、X線照射）のペーパーディスク法、健常マウス及び遺伝的糖尿病マウスのコットンペレット法により、肉芽形成促進作用が認められており、健常ラットのペーパーディスク法による肉芽形成に対しても有意な促進作用が認められている^7),10),11)（in vivo）。

遺伝的糖尿病マウス皮膚全層欠損創の滲出液量及び滲出液中の炎症性細胞数を増加させる⁸⁾。