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1. 9.1.1 *減張切開創、裂創等の創傷のある患者

   減張切開創、裂創等の創部に本剤を塗布しないこと。本剤が接触する可能性のある創部は、あらかじめワセリン軟膏やワセリン軟膏を塗布したガーゼ等で保護すること。本剤と創部の接触により出血するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験のうち、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験は実施していない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   発疹、紅斑、血圧低下、頻脈等があらわれることがある。

2. 11.1.2 *適用部位出血（頻度不明）

   適用部位出血があらわれ、出血性ショックに至ることがある。,

1. 14.1.1 他剤と混ぜないこと。
2. 14.1.2 調製は次の手順で行うこと。
   1. (1) 凍結乾燥品の容器の蓋を取る。アルミニウムキャップを外し、ゴム栓を外す。
   2. (2) 混合用ゲルの容器のスクリューキャップを外し、ゴム栓を外す。
   3. (3) 混合用ゲルの容器に凍結乾燥品全量を加え、凍結乾燥品と混合用ゲルが均一になるように1～2分程度かけて混合し、本剤を調製する。
3. 14.1.3 調製後15分以内に熱傷創に塗布すること。
4. 14.1.4 未使用の残った薬剤は保存せず廃棄すること。

1. 14.2.1 熱傷創の洗浄

   熱傷創を十分に洗浄し、水疱（表皮ケラチン層）を除去する。このとき、外用薬等を使用していた場合にはこれらも除去する。炭化したⅢ度の熱傷創では炭化した表皮を十分に擦り取る。

2. 14.2.2 塗布の前処置

   十分に洗浄した熱傷創を浸軟させるため、生理食塩液又は消毒薬（0.05%クロルヘキシジン等）を浸したガーゼ及び包帯等で熱傷創を被覆し、2時間程度静置する。その間は、熱傷創の乾燥を避けるため、必要に応じてガーゼ及び包帯等に生理食塩液又は消毒薬を追加する。ガーゼ及び包帯等を除去する際、可能な限り水疱を取り除く。

3. 14.2.3 塗布時
   1. (1) 本剤塗布時に疼痛を生じる可能性があるため、塗布開始前に、疼痛管理を開始する。
   2. (2) 熱傷創の周囲外側にワセリン軟膏を厚めに塗布して熱傷創との境界を作る。この時、ワセリン軟膏が壊死組織に付着しないように注意する。
   3. (3) 調製後の本剤を熱傷創全体に塗布する。1回あたりの塗布面積は体表面積の15%までを目安とする。
   4. (4) 本剤を塗布した熱傷創を閉鎖性被覆材（フィルム材等）で被覆する。その上を柔らかい厚めの被覆材等で緩めに覆い、包帯等で固定する。
   5. (5) 塗布後、約4時間静置する。この間は可能な限り身体を動かさず、被覆部も極力動かさないようにする。
4. 14.2.4 除去時
   1. (1) 被覆材を除去する前に、疼痛管理を行う。
   2. (2) 被覆材除去後、熱傷創周囲のワセリン軟膏及び分解した壊死組織を本剤ごと擦り取って除去し、滅菌ガーゼ等で熱傷創を十分に拭く。
   3. (3) 創傷感染を防ぐため、必要に応じて、消毒薬（0.05%クロルヘキシジン等）を浸したガーゼ及び包帯等で熱傷創を被覆し、2時間程度静置する。
5. 14.2.5 眼に入れないこと。顔面等の熱傷創で眼に接触する可能性がある場合には、薬剤が眼に入らないように保護すること。誤って眼に入った場合は、直ちに水で洗い流すこと。

*ブタを用いた単回及び反復静脈内投与毒性試験で血液凝固パラメータの変化及び出血傾向が認められた。,

深達性Ⅱ度又はⅢ度熱傷の日本人患者（15歳以上）の熱傷創に本剤を塗布したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

本剤はタンパク質製剤であり、代謝時にペプチドやアミノ酸に分解され、消失すると考えられる。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   深達性Ⅱ度又はⅢ度熱傷患者（0歳以上）の熱傷創に本剤を塗布（1製剤あたり、15歳以上には体表面積の2.5%の熱傷創に対して塗布、15歳未満には熱傷創の面積450cm²に対して塗布）し、約4時間後に本剤を除去した非盲検非対照試験を実施した。主要評価項目（壊死組織が完全除去^注）された被験者の割合）は88.6%（31/35例、95%信頼区間：74.05–95.46）であり、95%信頼区間の下限値が事前に定めた目標値（20%）を上回ったことから、本剤の有効性が示された。
   創閉鎖後3ヵ月までの副作用発現頻度は20.0%（7/35例）であり、副作用の内訳は、適用部位疼痛11.4%（4/35例）、貧血、発熱、血中CK増加 各2.9%（1/35例）であった¹⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相検証的試験

   深達性Ⅱ度又はⅢ度熱傷患者（18歳以上）の熱傷創に本剤又は混合用ゲルを塗布（1製剤あたり、体表面積の2.5%の熱傷創に対して塗布）し、約4時間後に本剤又は混合用ゲルを除去した。主要評価項目（壊死組織が完全除去^注）された被験者の割合）は本剤群93.33%（70/75例）で、混合用ゲル群4.00%（1/25例）よりも統計学的に有意に高かった（オッズ比：288.3、95%信頼区間：35.5-13984.4）。
   創閉鎖後3ヵ月までの副作用発現頻度は本剤群で11.7%（9/77例）であり、主な副作用は、頻脈3.9%（3/77例）、皮下血腫及びそう痒症 各2.6%（2/77例）であった。また、創閉鎖後3ヵ月から12ヵ月での副作用発現頻度は本剤群で2.6%（2/77例）であり、副作用の内訳は、毛包炎及びそう痒症 各1.3%（1/77例）であった²⁾。

   注）海外第Ⅲ相検証的試験では、「壊死組織除去の完了及び創閉鎖に向けた治療を開始する状態」と定義し、この状態の判断基準として「壊死組織除去面積割合95%以上」を用いた。国内第Ⅲ相試験でも同様に、「壊死組織除去面積割合が95%以上、かつ追加の壊死組織除去が必要なく、創閉鎖に向けた治療を開始できる状態」と定義した。

タンパク質分解作用を示し、壊死組織の分解及び除去に働く。

1. 18.2.1 ブタ熱傷モデルにおいて壊死組織除去作用を示した³⁾（in vivo）。
2. 18.2.2 ブタ熱傷モデルにおいて本剤の組織除去作用は壊死組織に選択的であり、壊死組織の下層にある真皮、熱傷を受けていない皮膚は構造的に損傷を受けないことが示された³⁾（in vivo）。
3. 18.2.3 マウス熱傷モデルにおいて壊死組織除去作用を示した。また、本剤で壊死組織を除去した熱傷創において、bFGF投与による創傷治癒促進作用が認められた³⁾（in vivo）。