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1. 9.1.1 脳浮腫患者

   脳血管収縮・脳血流の減少を起こすことがある。

2. 9.1.2 気管支痙攣患者（呼吸筋・胸郭・胸膜などの異常により換気能力の低下している患者を除く）

   症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 重症の頻脈、不整脈の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 心不全の患者（明瞭な代償不全性心不全の患者を除く）

   症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 甲状腺機能亢進症の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 高血圧症の患者（重症の高血圧症患者を除く）

   症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

   急激な昇圧発作を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 胃潰瘍疾患患者および胃の手術を受ける患者

   基礎胃液分泌を刺激するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈効能共通〉
  1. 9.7.1 乳児、幼児、小児

  乳児、幼児、小児を対象とした臨床試験は実施していない。

  1. 9.7.2 新生児、低出生体重児（早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）の患児を除く）

  投与しないこと。新生児、低出生体重児における未熟児無呼吸発作以外の疾患を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）〉
  1. 9.7.3 生後1週未満の患児、高ビリルビン血症のため光線療法を施行中の患児、肝機能障害又は腎機能障害のある患児

  ドキサプラム及びその代謝物の血中濃度が上昇する可能性があり^1),2),3),4)、壊死性腸炎等の重篤な胃腸障害を含む副作用が発現するおそれがある。,

用量ならびに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 興奮状態（6.1%）、振戦（1.1%）、間代性痙攣、筋攣縮、テタニー、声門痙攣（いずれも頻度不明）

  このような症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行うこと。

• 〈早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）〉
  1. 11.1.2 壊死性腸炎、胃穿孔、胃腸出血（いずれも頻度不明）

  本剤投与中は全身状態を十分に観察し、このような症状が認められた場合には直ちに投与を中止した上で、適切な処置を行うこと。,,

• 〈麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患〉

  下記の体重当たり用量換算表を参考に調製を行うこと。

• 1回静注（20mg/mL）

  体重/投与量	0.5mg/kg	1.0mg/kg	1.5mg/kg	2.0mg/kg	5.0mg/kg
  20kg	0.5 mL	1.0 mL	1.5 mL	2.0 mL	5.0 mL
  40kg	1.0	2.0	3.0	4.0	10.0
  60kg	1.5	3.0	4.5	6.0	15.0
  80kg	2.0	4.0	6.0	8.0	20.0

• 点滴静注（1時間当たりの投与量）

  体重/点滴量	1mg/kg/hr	2mg/kg/hr	3mg/kg/hr	4mg/kg/hr	5mg/kg/hr
  20kg	1.0 mL	2.0 mL	3.0 mL	4.0 mL	5.0 mL
  40kg	2.0	4.0	6.0	8.0	10.0
  60kg	3.0	6.0	9.0	12.0	15.0
  80kg	4.0	8.0	12.0	16.0	20.0

  （ブドウ糖液などの輸液で適宜希釈）

1. 14.2.1 静脈内注射により血栓性静脈炎を起こすことがあるので同一注射部位への長期使用は避けること。
2. 14.2.2 他の薬剤とともに静脈内注射する場合は、十分注意して、適切な静脈に注射し、浸潤や不注意な動脈注射は避けること。

1. 16.1.1 健康成人男子10例にドキサプラム塩酸塩水和物1mg/kgを単回静注した結果、投与直後に血中濃度は最高に達した。血中濃度は静注後約4分で半減した⁷⁾。
   また、上腹部手術後患者10例に対してドキサプラム塩酸塩水和物250mg又は350mg^注1）を1時間かけて点滴静注した結果、持続点滴により血中濃度は上昇し、点滴終了後、血中濃度は速やかに低下した⁸⁾。
2. 16.1.2 アミノフィリンに不応の無呼吸発作を認めた早産・低出生体重児34例を対象にアミノフィリン併用下で、ドキサプラム塩酸塩水和物1.5mg/kgを1時間かけて点滴静注後、維持投与として0.2mg/kg/hrの速度で点滴静注（効果不十分な場合は0.4mg/kg/hrまで増量）したとき、定常状態における血清中ドキサプラム濃度の中央値は0.472μg/mLであり、すべての患児で血清中ドキサプラム濃度は2.0μg/mL未満であった。ドキサプラムとケトドキサプラムの血清中濃度の合計の最大値は2.073μg/mLであった⁹⁾。
3. 16.1.3 未熟児無呼吸発作を認めた早産・低出生体重児（47例¹⁰⁾又は20例¹¹⁾）にドキサプラム塩酸塩水和物を静脈内へ持続投与（0.2 mg/kg/hrにて投与開始し、効果を見ながら1.0mg/kg/hrまで増量）^注2）したときの薬物動態パラメータは、成人と比較して大きな個体間変動を示した。一方、平均値で比較すると、消失半減期は低出生体重児と成人で顕著な差異は認められなかったが、クリアランス及び分布容積では成人と比較して2倍程度大きくなる傾向を示した^10),11),12)。

キサンチン誘導体に不応の未熟児無呼吸発作及び2次性無呼吸発作を認めた早産・低出生体重児11例にドキサプラム塩酸塩水和物の低用量（0.2～1.0mg/kg/hr）^注2）を静脈内へ持続投与した際の髄液中濃度と血清中濃度の比（髄液／血清 比）は0.48±0.13（平均値±標準偏差、最小～最大：0.28～0.69）であった。また、ドキサプラムの髄液中濃度と血清中濃度との関係をみると、この両者間には正の相関（相関係数0.933、p<0.001）がみられた¹⁾。

ヒト肝ミクロソームにおけるドキサプラムからその代謝物であるケトドキサプラム生成にはCYP3A4/5が関与することが示唆された⁹⁾。

健康成人男子10例にドキサプラム塩酸塩水和物1mg/kgを単回静注した結果、48時間後までの尿中への排泄は10.81%（最高 14.22%）であった⁷⁾。

注1）本剤の承認されている用法及び用量（麻酔時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延）は「通常、ドキサプラム塩酸塩水和物として0.5～1.0mg/kgを徐々に静注する。なお、必要に応じて5分間隔で通常量を投与し、総投与量は2.0mg/kgまでとする。点滴静注の場合は、はじめ約5mg/minの速度で投与し、患者の状態に応じて注入速度を適宜調節する。なお、総投与量は5.0mg/kgまでとする。」である。

注2）本剤の承認されている用法及び用量（早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作））は「通常、ドキサプラム塩酸塩水和物として初回投与量1.5mg/kgを1時間かけて点滴静注し、その後、維持投与として0.2mg/kg/hrの速度で点滴静注する。なお、十分な効果が得られない場合は、0.4mg/kg/hrまで適宜増量する。」である。

• 〈麻酔時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延〉
  1. 17.1.1 国内二重盲検比較試験

     NLA麻酔（thalamonal,thiobarbiturate,fentanylと亜酸化窒素によるもの）148例及び変法NLA麻酔（diazepam,pentazocineと亜酸化窒素によるもの）131例を対象に、ドキサプラム塩酸塩水和物 1mg/kg、resibufogenin 0.04mg/kg又はプラセボ（生理食塩水）を約15秒間かけて静脈内に1回投与（0.04mL/kg）し、麻酔後呼吸抑制と覚醒遅延における覚醒時間、換気量変化（1分間呼吸回数、分時換気量）、動脈血液ガス変化に対する有用性を比較検討した。その結果、ドキサプラム塩酸塩水和物による呼吸機能、血液ガスの正常化および覚醒時間の短縮が認められた。ドキサプラム塩酸塩水和物群における主な副作用は、NLA麻酔では興奮状態54.17%（26/48例）、悪心・嘔吐18.75%（9/48例）、NLA変法では紅斑発赤9.30%（4/43例）、ほてり6.98%（3/43例）であった¹³⁾。

• 〈急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患〉
  1. 17.1.2 国内二重盲検比較試験

     酸素吸入下の呼吸不全患者76例を対象に、ドキサプラム塩酸塩水和物（生理食塩水または5%グルコース溶液で希釈し、1～2mg/kg/hrの速度で60分間点滴静注）の動脈血液ガス、換気機能、自覚症状（息苦しさ）に対する有用性をdimeflineと比較検討した。その結果、ドキサプラム塩酸塩水和物群ではdimefline群に比してPaCO₂低下及びpH上昇において有意な改善が認められた。ドキサプラム塩酸塩水和物群における主な副作用は、熱感61.0%（25/41例）、血圧上昇36.6%（15/41例）、発汗34.1%（14/41例）であった¹⁴⁾。

• 〈早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）〉
  1. 17.1.3 国内二重盲検比較試験

     アミノフィリンに不応の無呼吸発作を認めた早産・低出生体重児72例を対象として、アミノフィリン併用下で、ドキサプラム塩酸塩水和物1.5mg/kg又はプラセボ（生理食塩水）を1時間かけて点滴静注し、その後、維持投与として0.2mg/kg/hrの速度で7日間点滴静注した。効果不十分な場合は0.4mg/kg/hrまで増量した。その結果、主要評価項目である、治療効果不十分による中止をイベントとした投与7日間のイベント発生率［99%両側信頼区間］は、ドキサプラム塩酸塩水和物群67.5%［51.1、82.9%］、プラセボ群90.5%［76.8、97.7%］であり、プラセボ群に対するドキサプラム塩酸塩水和物群の優越性が示された（p=0.0007、log-rank検定）。副作用はいずれの投与群においても認められなかった¹⁵⁾。

• 〈早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）〉

  キサンチン製剤による治療で十分な効果が得られていない早産・低出生体重児の原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）に対するドキサプラム塩酸塩水和物の使用実態下での安全性及び有効性を把握することを目的に特定使用成績調査を実施した。ドキサプラム塩酸塩水和物投与中の無呼吸発作の頻度や程度、気管挿管下人工換気の必要性の有無などを担当医師が総合的に評価（有効、無効、判定不能の3段階）した結果、有効率は85.7%（203/237例）であった。副作用発現割合は18.8%（46/245例）、主な副作用は腹部膨満が4.9%（12/245例）、低カリウム血症が2.9%（7/245例）であった。安全性に関する重点調査項目とした重篤な胃腸障害（副作用）の発現割合は2.4%（6/245例）であり、ドキサプラム塩酸塩水和物投与による頻度の増加はみられなかった¹⁶⁾。

ドキサプラムの呼吸促進作用は主に末梢性化学受容器の求心性神経活動を介して生じ、呼吸中枢に選択的に作用することが認められている^{17),18),19),20),21)}。

手術予定の成人男女に対してドキサプラムは換気量を増加させることが認められている²²⁾。

また、イヌによる実験でドキサプラムは動脈血液ガス分圧を改善することが認められている²³⁾。

術後の麻酔下における成人女性に対してドキサプラムは覚醒時間を短縮することが認められている²⁴⁾。

ドキサプラムは成人男女において麻薬性の鎮痛剤の鎮痛作用に影響を与えず呼吸抑制を改善した^25),26)。