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1. 9.1.1 高度の唾液腺腫脹及び唾液腺の疼痛を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺炎の患者

   間質性肺炎を増悪する可能性がある。

3. 9.1.3 膵炎の患者

   膵液の分泌が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 過敏性腸疾患の患者

   腸管運動が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 消化性潰瘍の患者

   消化液の分泌が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 胆のう障害又は胆石のある患者

   胆管を収縮させ、症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 尿路結石又は腎結石のある患者

   尿管及び尿道を収縮させ、症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 前立腺肥大に伴う排尿障害のある患者

   膀胱筋を収縮又は緊張させ、排尿障害を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 甲状腺機能亢進症の患者

   心血管系に作用し、不整脈又は心房細動を起こすおそれがある。

10. 9.1.10 全身性進行性硬化症の患者

    心血管系、消化器系に作用し、症状を悪化させるおそれがある。

11. 9.1.11 迷走神経緊張症のある患者

    迷走神経の緊張を増強させるおそれがある。

12. 9.1.12 認識力の障害又は精神障害のある患者

    一般にコリン作動薬は、用量依存的に中枢神経系に作用する可能性がある。

1. 9.3.1 中等度又は高度の肝機能低下患者

   高い血中濃度が持続し、副作用の発現率が高まるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）において死産頻度の増加、新生児の生存率低下、平均体重の減少及び骨化遅延の発生頻度の増加が認められている。また、動物実験（ラット）で、受胎率の低下が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 間質性肺炎（0.1%）

   異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 失神・意識喪失（0.2%）

   一過性の意識喪失等があらわれることがある。

1. 15.2.1 ラットに104週間経口投与したがん原性試験において、18mg/kg/日群（AUCで換算して臨床曝露量の約50倍以上）の雌雄で副腎髄質に良性の褐色細胞腫の発現が有意に増加した。また、同群の雌では、試験実施施設における自然発生発現率の背景値の範囲内ではあるが、肝細胞腺腫の発現が有意に増加した。
2. 15.2.2 ラットの生殖発生毒性試験において、18mg/kg/日以上（体重換算で臨床用量の約60倍以上）で受胎率の低下、精子運動率の低下及び異常精子率の増加からなる生殖機能への影響が認められた。また、イヌの26週間反復経口投与試験において、3mg/kg/日群（体重換算で臨床用量の約10倍）で精子形成に対する影響が認められた。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験（顆粒、錠）

   健康成人男性にサラジェン顆粒0.5%又はピロカルピン塩酸塩錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1g又は1錠（ピロカルピン塩酸塩として5mg）を空腹時に経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁾。

   　

   健康成人男性におけるピロカルピン塩酸塩の薬物動態パラメータ

   	AUC0-24 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   サラジェン 顆粒0.5%	70.73± 33.55	28.27± 8.34	0.741± 0.287	1.566± 0.310
   ピロカルピン 塩酸塩錠5mg	68.05± 33.30	27.01± 8.68	0.957± 0.335	1.536± 0.310
   （n=29、平均値±標準偏差）

   

   　

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人男性にピロカルピン塩酸塩錠5mgを食直後に単回経口投与すると、血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは空腹時とほぼ同様であり、食事摂取による大きな影響は認められなかった²⁾。

ピロカルピンのピロカルピン酸への加水分解には主に血漿中のエステラーゼが、また、3α-ヒドロキシ体への酸化にはCYP2A6が寄与することがin vitro試験により推定されている^3),4)。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、ピロカルピンはCYP2A6に対して競合阻害を示し、Ki値は4.08μMであった^5),6)。

健康成人男性にピロカルピン塩酸塩錠5mgを空腹時に単回経口投与したとき、48時間までにピロカルピン、ピロカルピン酸及び3α-ヒドロキシ体としてそれぞれ投与量の約22%、27%及び20%、計約68%が尿中に排泄され、この大部分が投与後8時間までに排泄された²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   血液透析を受けていない成人腎機能低下者8例にピロカルピン塩酸塩錠5mgを単回経口投与したとき、クレアチニンクリアランスと各薬物動態パラメータとの間に有意な相関は認められなかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   成人肝機能正常者6例及び肝機能低下者12例（Child-Pugh分類A：9例、B：3例）にピロカルピン塩酸塩錠5mgを単回経口投与したとき、正常者に比べ肝機能低下者のC_max、AUC_0-infは増加し、経口クリアランス（CLtot/F）は低下した⁸⁾（外国人データ）。

   　

   成人肝機能正常者及び肝機能低下者における空腹時投与の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-inf （ng・hr/mL）
   肝機能正常者	25.0±7.3	1.00±0.41	1.27±0.18	57.50±18.10
   肝機能低下者	33.1±9.5	0.89±0.32	2.09±1.13	108.42±54.24
   （n=6又は12、平均値±標準偏差）

• 〈頭頸部の放射線治療に伴う口腔乾燥症状の改善〉
  1. 17.1.1 国内第III相二重盲検比較試験

     頭頸部の放射線治療に伴う口腔乾燥症患者を対象に、ピロカルピン塩酸塩錠1回5mgを1日3回毎食直後に12週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験において、ピロカルピン塩酸塩錠はプラセボと比較して口腔乾燥感の自覚症状（口腔乾燥感の重症度VASスコア）を有意に改善した。また、口腔乾燥症による日常生活の障害（会話障害、摂食障害、睡眠障害）を有意に改善した。副作用（臨床症状）発現割合は、ピロカルピン塩酸塩錠群73.9%（65/88例）、プラセボ群32.2%（28/87例）であった。ピロカルピン塩酸塩錠群の主な副作用（臨床症状）は、発汗63.6%（56/88例）、頻尿11.4%（10/88例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、ピロカルピン塩酸塩錠群32.5%（27/83例）、プラセボ群22.4%（19/85例）であった。ピロカルピン塩酸塩錠群の主な副作用（臨床検査値）は、尿潜血変動6.2%（5/81例）であった⁹⁾。

     　

     口腔乾燥感の重症度VASスコア（投与開始時からの差）

     時期	群	例数	平均値	標準偏差	中央値	対応のない t検定
     最終観察時a)	15mg/日	82	24.6	23.4	25	p=0.002
     	プラセボ	84	14.5	18.8	10
     単位：mm a）12週投与終了例及び中止例の最終評価の合計

  1. 17.1.2 国内長期投与試験

     頭頸部の放射線治療に伴う口腔乾燥症患者を対象に、ピロカルピン塩酸塩錠1回5mgを1日3回毎食直後に52週間経口投与した非盲検試験において、臨床上問題となる副作用が新たに発現することはなく、また、唾液分泌の増加が認められ、口腔乾燥感改善の減弱は認められなかった。副作用（臨床症状）の発現割合は81.8%（54/66例）であった。主な副作用（臨床症状）は、発汗66.7%（44/66例）、鼻汁15.2%（10/66例）、下痢10.6%（7/66例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は24.1%（14/58例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、赤血球数減少、血色素量減少、ヘマトクリット減少、γ-GTP上昇及びLDH上昇各5.3%（3/57例）であった¹⁰⁾。

     　

     口腔乾燥感の重症度VASスコア（投与開始時からの差）

     時期	例数	平均値	標準偏差	中央値	1標本t検定
     投与12週後	54	15.9	20.4	13	p=0.000
     投与28週後	49	22.0	22.3	18	p=0.000
     投与40週後	44	23.4	25.8	18	p=0.000
     投与52週後	43	27.8	26.5	28	p=0.000
     最終観察時a)	65	25.2	26.0	23	p=0.000
     単位：mm a）52週投与終了例及び中止例の最終評価の合計

• 〈シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善〉
  1. 17.1.3 国内第III相二重盲検比較試験

     シェーグレン症候群患者を対象に、ピロカルピン塩酸塩錠1回5mgを1日3回毎食後に12週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。主要評価項目である最終評価時における口腔乾燥感重症度VASスコアでは、ピロカルピン塩酸塩錠はプラセボと比較して平均値は上回っていたが、有意差は認められなかった。しかしながら、投与12週後の口腔乾燥感重症度VASスコアの評価と投与12週後の投与直後（投与1～2時間後）の口腔乾燥感の評価が乖離した7例を除いて集計した結果、ピロカルピン塩酸塩錠はプラセボと比較していずれの評価時期においても有意な改善が認められた（対応のないt検定：投与12週後P=0.042、最終評価時P=0.031）。また、ピロカルピン塩酸塩錠はプラセボと比較していずれの評価時期においても口腔乾燥症全般改善度VASスコアを有意に改善した。さらに、ピロカルピン塩酸塩錠は投与後の唾液分泌量を有意に増加させ、投与直後（投与1～2時間後）の口腔乾燥感を有意に改善した。副作用（臨床症状）発現割合は、ピロカルピン塩酸塩錠群74.3%（78/105例）、プラセボ群62.7%（69/110例）であった。ピロカルピン塩酸塩錠群の主な副作用（臨床症状）は、多汗症38.1%（40/105例）、悪心12.4%（13/105例）、頭痛10.5%（11/105例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、ピロカルピン塩酸塩錠群31.7%（32/101例）、プラセボ群30.3%（33/109例）であった。ピロカルピン塩酸塩錠群の主な副作用（臨床検査値）は、トリグリセリド上昇6.9%（7/101例）、Al-P上昇6.0%（6/100例）、γ-GTP上昇及びヘマトクリット減少各5.0%（5/100例）であった¹¹⁾。

     　

     口腔乾燥感重症度VASスコア（投与開始時からの差）

     群	時期	例数	平均値	標準 偏差	中央値	対応のない t検定
     15mg/日	投与2週後	97	17.8	22.0	11.0	P<0.001
     	投与4週後	94	23.4	24.8	19.0	P=0.010
     	投与8週後	93	25.3	26.3	21.0	P=0.003
     	投与12週後	88	24.2	30.1	20.0	P=0.158
     	最終評価時a)	102	22.7	28.8	19.0	P=0.113
     プラセボ	投与2週後	109	8.4	13.8	6.0	－
     	投与4週後	105	15.4	18.9	13.0	－
     	投与8週後	102	15.1	22.9	14.0	－
     	投与12週後	96	18.6	23.0	12.5	－
     	最終評価時a)	109	17.0	22.5	12.0	－
     単位：mm a）12週後投与終了例及び中止例の最終評価の合計

  1. 17.1.4 国内長期投与試験

     シェーグレン症候群患者を対象に、ピロカルピン塩酸塩錠1回5mgを1日3回毎食後に52週間経口投与した非盲検試験において、臨床上問題となる副作用が新たに発現することはなく、また、唾液分泌の増加が認められ、口腔乾燥感改善の減弱は認められなかった。副作用（臨床症状）発現割合は92.2%（106/115例）であった。主な副作用（臨床症状）は、多汗症50.4%（58/115例）、頭痛20.0%（23/115例）、悪心19.1%（22/115例）、下痢15.7%（18/115例）、咳嗽及び嘔吐各11.3%（13/115例）、血圧上昇10.4%（12/115例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は42.0%（47/112例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、トリグリセリド上昇13.8%（15/109例）、γ-GTP上昇9.1%（10/110例）、ALT上昇及び尿潜血上昇各6.4%（7/110例）、AST上昇5.5%（6/110例）であった¹²⁾。

     　

     口腔乾燥感重症度VASスコア（投与開始時からの差）

     評価時期	例数	平均値	標準偏差	中央値	1標本t検定b)
     投与12週後	98	18.0	22.8	15.5	P<0.001
     投与28週後	92	24.2	26.3	20.0	P<0.001
     投与40週後	82	25.9	26.9	23.0	P<0.001
     投与52週後	76	24.2	29.3	18.5	P<0.001
     最終評価時a)	111	25.0	27.7	19.0	P<0.001
     単位：mm a）52週後投与終了例及び中止例の最終評価の合計 b）投与開始時との比較

ピロカルピン塩酸塩は唾液腺腺房細胞のムスカリン（M₃）受容体を刺激して、細胞内カルシウムを増加させ、腺腔内への水及び顆粒タンパクの分泌を亢進することにより、唾液分泌を促進する¹³⁾。

本剤は、正常動物（マウス、ラット、イヌ）、X線照射による唾液分泌不全モデルラット及びシェーグレン症候群モデルマウスにおいて、十二指腸内投与により用量依存的な唾液分泌促進作用を示した^14),15),16)。

In vitro試験において、本剤による唾液分泌促進作用は選択的ムスカリンM₃受容体遮断薬により著明に抑制された^15),17)。In vitro試験において、本剤はヒト及びラットムスカリン受容体サブタイプ（M₁、M₂及びM₃）に対しほぼ同等の親和性を示した^15),16)。

In vitro試験において、本剤の刺激によりラット耳下腺細胞の細胞内カルシウム濃度は上昇した¹⁸⁾。