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1. 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。

2. 9.1.2 粘膜下筋腫のある患者

   観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。また、一度に大量の出血が認められた場合には、速やかに医療機関に連絡するよう患者を指導すること。筋腫分娩、重度の不正出血があらわれることがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者及び末期腎不全患者

   本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。非結合形リンザゴリクスの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

2. 9.2.2 中等度の腎障害のある患者

   非結合形リンザゴリクスの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度（Child-Pugh分類C）の肝障害のある患者

   本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。非結合形リンザゴリクスの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験で全胚死亡（ラット）及び不妊（ウサギ）が認められている。また、動物試験（ラット）でリンザゴリクスの胎盤通過性が認められている。,

授乳を避けさせること。動物試験（ラット）でリンザゴリクスの乳汁移行が認められており、性腺刺激ホルモンの分泌抑制作用により乳児の生殖機能等の成熟に影響を及ぼすおそれがある。

1. 11.1.1 うつ状態（1%未満）

   エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経前健康女性を対象に本剤200mgを空腹時に単回経口投与したときのリンザゴリクスの薬物動態学的パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった¹⁾。

   例数	Cmax (ng/mL)	Tmaxa) (hr)	AUC0-∞ (ng・hr/mL)	t1/2 (hr)
   5	35415.7 (14.5)	2.00 (1.25, 6.05)	398692.2 (17.0)	11.438 (22.1)
   幾何平均値（幾何 CV%） a) 中央値（最小値，最大値）

   

2. 16.1.2 反復投与

   閉経前健康女性を対象に本剤200mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、反復投与7日目のリンザゴリクスの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった¹⁾。リンザゴリクスの血漿中濃度は、反復投与7日目には定常状態に到達し、反復投与による明らかな蓄積は認められなかった¹⁾。

   例数	Cmax (ng/mL)	Tmaxa) (hr)	AUC0-24 (ng・hr/mL)	t1/2 (hr)
   5	41880.5 (11.6)	2.00 (1.25, 6.00)	412144.6 (12.1)	14.473 (7.2)
   幾何平均値（幾何 CV%） a) 中央値（最小値，最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   閉経前健康女性22例に対し本剤200mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比べてリンザゴリクスのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ0.82倍及び1.00倍であった²⁾（外国人データ）。

リンザゴリクスのヒト血漿蛋白結合率は99.0%～99.4%であった³⁾（in vitro）。

リンザゴリクスは主にCYP2C9、CYP2C8及びCYP3A4により代謝された³⁾（in vitro）。

閉経後健康女性6例に[¹⁴C]リンザゴリクス200mgを単回経口投与したとき、放射能の尿中及び糞中への排泄率は、それぞれ投与量の51.5%及び38.4%であった⁴⁾。リンザゴリクス（未変化体）の尿中及び糞中への排泄率は、それぞれ投与量の20.6%及び4.9%であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度、中等度及び重度の腎機能障害患者、血液透析を要する末期腎不全患者、並びに腎機能正常被験者に本剤200mgを単回経口投与したとき、腎機能障害の程度がリンザゴリクスの薬物動態に及ぼす影響は以下のとおりであった⁵⁾（外国人データ）。,

   	軽度腎機能障害a) （n=6）	中等度腎機能障害b) （n=6）	重度腎機能障害c) （n=4）	末期腎不全 （n=6）
   総リンザゴリクス
   Cmax	1.03［0.90, 1.18］	1.04［0.82, 1.31］	1.00［0.69, 1.44］	0.83［0.64, 1.06］
   AUC0-∞	1.10［0.85, 1.42］	1.19［0.86, 1.64］	1.46［0.98, 2.18］	1.22［0.93, 1.60］
   非結合形リンザゴリクス
   Cmax	1.13［0.89, 1.45］	1.42［0.97, 2.07］	1.39［0.97, 2.00］	1.41［1.12, 1.77］
   AUC0-∞	1.21［0.82, 1.79］	1.62［1.01, 2.61］	2.03［1.37, 3.01］	2.10［1.55, 2.84］
   腎機能正常被験者に対する腎機能障害患者の幾何平均値の比［90%CI］ a) eGFR：60mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満 b) eGFR：30mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満 c) eGFR：30mL/min/1.73m2未満

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者並びに肝機能正常被験者に本剤200mgを単回経口投与したとき、肝機能障害の程度がリンザゴリクスの薬物動態に及ぼす影響は以下のとおりであった⁶⁾（外国人データ）。

   	軽度肝機能障害a) （n=6）	中等度肝機能障害b) （n=6）	重度肝機能障害c) （n=6）
   総リンザゴリクス
   Cmax	0.85［0.70, 1.03］	0.85［0.71, 1.02］	0.93［0.76, 1.14］
   AUC0-∞	0.89［0.73, 1.09］	0.82［0.68, 0.99］	1.21［0.97, 1.51］
   非結合形リンザゴリクス
   Cmax	0.83［0.66, 1.04］	0.98［0.76, 1.26］	2.22［1.67, 2.95］
   AUC0-∞	0.87［0.61, 1.24］	0.94［0.68, 1.31］	2.88［1.76, 4.71］
   肝機能正常被験者に対する肝機能障害患者の幾何平均値の比［90%CI］ a) Child-Pugh分類A b) Child-Pugh分類B c) Child-Pugh分類C

1. 16.7.1 レパグリニド（CYP2C8基質）

   閉経前健康女性18例に本剤200mg（反復経口）とレパグリニド0.5mg（単回経口）を併用投与したとき、レパグリニド単独投与時と比較して、レパグリニドのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ1.28倍及び1.95倍であった⁷⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 ミダゾラム（CYP3A4基質）

   閉経前健康女性22例に本剤200mg（反復経口）とミダゾラム2mg（単回経口）を併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時と比較して、ミダゾラムのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ0.99倍及び1.02倍であった²⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ベンジルペニシリン（OAT3基質）

   閉経前健康女性15例に本剤200mg（単回経口）とベンジルペニシリン600mg（単回筋肉内）を併用投与したとき、ベンジルペニシリン単独投与時と比較して、ベンジルペニシリンのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ0.96倍及び1.04倍であった⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ピタバスタチン（OATP1B1基質）

   健康女性23例に本剤200mg（単回経口）とピタバスタチン1mg（単回経口）を併用投与したとき、ピタバスタチン単独投与時と比較して、ピタバスタチンのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ1.21倍及び1.09倍であった⁹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 リファンピシン（OATP1B1/1B3阻害剤）

   閉経前健康女性12例に本剤200mg（単回経口）とリファンピシン600mg（単回経口）を併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、リンザゴリクスのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ1.14倍及び1.19倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第III相試験（KLH2301試験）

   過多月経を有する子宮筋腫患者287例を対象に本剤200mgを1日1回24週間経口投与又はリュープロレリン酢酸塩1.88若しくは3.75mg^注1)を4週に1回24週間皮下投与した。主要評価項目である治験薬投与6週後から12週後までのPictorial Blood Loss Assessment Chart（PBAC）スコアの合計点が10点未満である症例の割合は下表のとおりであり、投与群間差の95%信頼区間の下限が非劣性マージンとして設定した-15%を上回ったことから、本剤のリュープロレリン酢酸塩に対する非劣性が示された。

   注1) 通常1.88mgとされ、体重の重い患者、子宮腫大が高度な患者では3.75mgとされた。

   治験薬投与6週後から12週後までのPBACスコアの合計点が10点未満である症例の割合

   投与群	Na)	PBACスコアの合計点b)が10点未満である症例の割合		投与群間差 %[95%信頼区間]
   		n	%[95%信頼区間]
   本剤群	139	125	89.9[83.7, 94.4]	-0.9 [-8.6, 6.9]
   リュープロレリン 酢酸塩群	141	128	90.8[84.7, 95.0]
   a) 治験薬投与6週後よりも早期に中止された症例は除外された。 b) ベースライン（治療期開始直前の月経周期）におけるPBACスコアの合計点の平均値：本剤群271.8、リュープロレリン酢酸塩群297.5

   副次評価項目である血中ヘモグロビン（平均値±標準偏差）は、ベースライン（治療期開始時点）及び投与12週時で本剤群11.94±1.39g/dL（143例）及び13.03±1.11g/dL（135例）、リュープロレリン酢酸塩群11.90±1.45g/dL（144例）及び13.09±1.09g/dL（137例）であった。

   副作用の発現割合は、本剤群83.9%（120/143例）及びリュープロレリン酢酸塩群91.0%（131/144例）であった。本剤群で主に認められた副作用は、ほてり53.8%（77例）、月経中間期出血37.1%（53例）及び多汗症13.3%（19例）であった¹¹⁾。

2. 17.1.2 国内第III相試験（KLH2302試験）

   過多月経及び疼痛症状を有する子宮筋腫患者89例を対象に本剤200mg又はプラセボを1日1回12週間経口投与した。2つの主要評価項目である治験薬投与6週後から12週後までのPBACスコアの合計点が10点未満である症例の割合及び治験薬投与終了前28日間におけるNumerical Rating Scale（NRS）スコア最大値が1以下である症例の割合はそれぞれ下表のとおりであり、いずれの主要評価項目についても本剤のプラセボに対する優越性が示された。

   治験薬投与6週後から12週後までのPBACスコアの合計点が10点未満である症例の割合

   投与群	Na)	PBACスコアの合計点b)が10点未満である症例の割合		投与群間差 %[95%信頼区間]	P値c)
   		n	%[95%信頼区間]
   本剤群	47	43	91.5[79.6, 97.6]	89.0 [76.0, 96.2]	p<0.001
   プラセボ群	40	1	2.5[0.1, 13.2]
   a) 治験薬投与6週後よりも早期に中止された症例は除外された。 b) ベースライン（治療期開始直前の月経周期）におけるPBACスコアの合計点の平均値：本剤群261.1、プラセボ群348.6 c) 有意水準を両側5%としたFisherの正確検定

   治験薬投与終了前28日間におけるNRSスコア最大値が1以下である症例の割合

   投与群	N	NRSスコア最大値a)が1以下である症例の割合		投与群間差 %[95%信頼区間]	P値b)
   		n	%[95%信頼区間]
   本剤群	48	34	70.8[55.9, 83.0]	61.1 [42.1, 75.8]	p<0.001
   プラセボ群	41	4	9.8[2.7, 23.1]
   a) ベースライン（治療期開始直前の月経周期）におけるNRSスコア最大値の平均値：本剤群6.8、プラセボ群6.2 b) 有意水準を両側5%としたFisherの正確検定

   副作用の発現割合は、本剤群81.3%（39/48例）及びプラセボ群41.5%（17/41例）であった。本剤群で認められた主な副作用は、ほてり47.9%（23例）、月経中間期出血41.7%（20例）及び多汗症12.5%（6例）であった¹²⁾。

1. 17.3.1 QT間隔に対する作用

   健康成人女性48例を対象に本剤200又は700mg^注2)を単回経口投与したとき、投与後3時間におけるQTcFのベースラインからの変化量のプラセボとの差の最大値はそれぞれ、8.34msec（90%信頼区間の上限10.23msec）及び9.92msec（90%信頼区間の上限11.81msec）であった。カテゴリカル解析の結果、本剤200及び700mgのいずれも、投与後のQTcF間隔はすべての時点で480msec以下であり、ベースラインからの変化量はすべての時点で30msec以下であった¹³⁾（外国人データ）。,

   注2) 本剤の承認されている用法及び用量は「通常、成人にはリンザゴリクスとして200mgを1日1回経口投与する。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行う。」である。

リンザゴリクスは下垂体前葉に発現しているGnRH受容体に対して選択的な拮抗作用を示し、GnRHの作用を遮断する。それにより、下垂体からの性腺刺激ホルモン（LH及びFSH）分泌を阻害し、卵巣からの性ホルモン（E2、プロゲステロン等）分泌を阻害する^1),14),15)。

ヒトGnRH受容体結合試験において、リンザゴリクスはGnRHのヒトGnRH受容体への結合を競合的に阻害した¹⁴⁾（in vitro）。

ヒトGnRH受容体機能試験において、リンザゴリクスはGnRH刺激による細胞内カルシウム濃度上昇を濃度依存的に阻害した¹⁴⁾（in vitro）。

卵巣を摘出した雌カニクイザルにおいて、リンザゴリクスは亢進したLH分泌を用量依存的に抑制した。また、雌カニクイザルにおいて、リンザゴリクスは月経周期に伴う血清中E2及びLH濃度の上昇を抑制し、月経周期を停止又は延長させた^14),15)。

閉経前健康女性（5例）に本剤200mgを単回経口投与（1日目）し、その後1日1回反復経口投与（3～8日目）したとき、LH（黄体形成ホルモン）、FSH（卵胞刺激ホルモン）、E2は投与1日以内に低下した。また、E2は反復投与期間を通じて低く推移した。E2の濃度推移は以下のとおりであった¹⁾。