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1. 9.1.1 脳梗塞・脳出血や心筋梗塞の既往歴が最近6ヵ月以前にある患者

   心血管系障害の有無等を十分確認すること。

2. 9.1.2 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   性行為が困難であり痛みを伴う可能性がある。

3. 9.1.3 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者
4. 9.1.4 PDE5阻害薬又は他の勃起不全治療薬を投与中の患者

   併用使用に関する安全性は確立していない。

5. 9.1.5 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   ニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

6. 9.1.6 多系統萎縮症（Shy-Drager症候群等）のある患者

   本剤の血管拡張作用により、原疾患による低血圧を増悪させることがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害（Ccr＜30mL/min）のある患者

   低用量（25mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。血漿中濃度が増加することが認められている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。本剤は主として肝臓で代謝され、糞中に排泄されることから、肝硬変等の重度の肝機能障害のある患者では本剤の排泄が遅延し血漿中濃度が増加する可能性がある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重度の肝機能障害のある患者を除く）

   低用量（25mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。血漿中濃度が増加することが認められている。

低用量（25mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。高齢者では本剤のクリアランスが低下する。

1. 14.1.1 本剤には性行為感染症を防ぐ効果はない。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害薬投与中に、まれに、視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた。
   外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害薬の投与から半減期（t_1/2）の5倍の期間内（シルデナフィルの場合約1日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている⁸⁾。
2. 15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害薬投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている。
3. 15.1.3 外国における市販後の自発報告（100mg投与例を含む）において、心原性突然死、心筋梗塞、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作と高血圧などの重篤な心血管系障害の有害事象（因果関係不明のものも含む）が本剤投与後に発現している。すべてではないが、これらの多くが心血管系のリスクファクターをすでに有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしに本剤投与後に認められたものもあった。その他は、本剤を投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、本剤、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組み合わせ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。また、精神・神経系（発作、不安）、泌尿・生殖器（勃起の延長、持続勃起、血尿）、眼（複視、一時的な視力喪失／視力低下、眼の充血、眼の灼熱感、眼球の腫脹／圧迫感、眼圧の上昇、網膜血管の障害又は出血、硝子体剥離／牽引、黄斑周囲の浮腫）の有害事象が報告されている。

1. 15.2.1 ラットの経口1ヵ月毒性試験では45及び200mg/kg群で腸間膜動脈炎がみられたとの報告があるが、6ヵ月試験及びがん原性試験では認められなかった。また、ビーグル犬の経口長期毒性試験（6ヵ月、12ヵ月）の最高用量50mg/kg群において、雄動物に特発性若年性多発性動脈炎がみられたとの報告がある。しかし、これらの病変のヒトへの外挿性は低いものと判断されている。
2. 15.2.2 動物実験で、メラニン色素に富む網膜との親和性が高いとの報告があるので、長期間投与する場合には眼科的検査を行うなど注意して投与すること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人20名にシルデナフィル25、50、100及び150mg^注1)を単回経口投与した時の最高血漿中濃度（C_max）はそれぞれ105±62（平均値±標準偏差、以下同様）、192±102、425±147及び674±239ng/mLであった。投与後0時間から最終測定時間（時間t)までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-t）はそれぞれ231±103、504±202、1148±274及び1977±733ng・hr/mLであり、投与量にほぼ比例して増加した。血漿中のシルデナフィルの消失半減期（t_1/2）の平均値は3.23～3.31時間であった⁹⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6名にシルデナフィル50及び100mg^注1)を1日1回7日間反復経口投与した時の投与後24時間値は試験期間中を通して定量限界値（1ng/mL）付近であった。T_max及びt_1/2は7日間の反復投与により変化はしなかった¹⁰⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性
   1. (1) シルデナフィル錠25mgVI「キッセイ」

      「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）」に基づき、シルデナフィル錠50mgVI「キッセイ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹¹⁾。

   2. (2) シルデナフィル錠50mgVI「キッセイ」

      シルデナフィル錠50mgVI「キッセイ」とバイアグラ錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれを1錠（シルデナフィルとして50mg）健康成人男子20名に絶食単回経口投与して、血漿中シルデナフィルを測定して得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾。

      シルデナフィル錠50mgVI「キッセイ」及びバイアグラ錠50mgの薬物動態パラメータ

      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      シルデナフィル錠 50mgVI「キッセイ」	516.045 ±162.226	184.457 ±67.259	1.38 ±1.20	2.23 ±0.80
      バイアグラ錠50mg	544.216 ±180.767	187.487 ±80.253	1.21 ±0.86	2.07 ±0.64
      （n=20、平均値±標準偏差）

      

血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にシルデナフィル50mgを食後又は空腹時に経口投与し、体内動態に及ぼす食事の影響を検討した。シルデナフィルのT_maxは食後及び空腹時投与でそれぞれ3.0及び1.2時間であった¹³⁾。食後投与によりC_max及びAUC_0-∞は空腹時に比べてそれぞれ42%及び14%減少した¹⁴⁾。

シルデナフィルは主として肝臓で代謝され、その主要代謝物N-脱メチル体の生成速度はCYP3A4が最も速く、次いでCYP2C9であった¹⁵⁾。

1. 16.5.1 健康成人にシルデナフィル10、25、50、75、100及び150mg^注1)を単回経口投与した時の投与後48時間までの投与量に対する未変化体の累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても0.3～0.6%であった¹⁶⁾。
2. 16.5.2 健康成人にシルデナフィル50又は100mg^注1)を1日1回7日間反復経口投与した時の1日の投与量に対する未変化体の24時間毎の尿中排泄率は0.2～0.9%の間で推移し、単回投与時と同様であった¹⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康成人8名及び腎機能障害患者16名を対象にシルデナフィル50mgを単回経口投与した時、腎機能の低下が軽度（クレアチニンクリアランス：Ccr＝50～80mL/min）及び中等度（Ccr＝30～49mL/min）の障害者では血漿中シルデナフィルのC_max及びAUC_∞は健康成人における値と有意差がなかったが、重度障害者（Ccr＜30mL/min）ではC_max及びAUC_∞ともに健康成人に比べて約2倍と高い値を示した¹⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人12名及び肝機能障害患者12名を対象にシルデナフィル50mgを単回経口投与した時のシルデナフィルのC_max及びAUC_∞の平均値は健康成人に比較して、それぞれ約47%及び85%増加し、シルデナフィルのクリアランス（CL/F）は46%減少した¹⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65歳以上）15名及び健康若年者（18～45歳）15名を対象にシルデナフィル50mgを単回経口投与した時のT_maxは、高齢者及び若年者でそれぞれ1.2及び1.1時間となりほぼ同様であった。C_maxは高齢者で302.5ng/mL、若年者で178.2ng/mLであり、高齢者は若年者より60～70%高い値を示した。AUC_∞は高齢者及び若年者でそれぞれ1077.0及び586.0ng・hr/mLとなり、高齢者が若年者の約2倍高い値を示した。t_1/2は高齢者で3.8時間、若年者で2.6時間であり、高齢者において長かった。高齢者ではクリアランスが有意に減少することが示された¹⁷⁾（外国人データ）。

   注1) 本剤の承認されている用法・用量は「通常、成人には1日1回シルデナフィルとして25mg～50mgを性行為の約1時間前に経口投与する。」である。

主として臨床効果はIIEF（International Index of Erectile Function：国際勃起機能スコア）質問票（15質問）のうち、挿入の頻度に関する質問「ここ4週間、性交を試みた時、何回挿入することができましたか？」及び勃起の維持に関する質問「ここ4週間、性交中、挿入後何回勃起を維持することができましたか？」により行い、以下のスコアで評価した。

性交の試み一度もなし・ ・・・・・・・・・・・・・・・スコア0
毎回又はほぼ毎回（10回中9回以上） ・・・・・・・・・スコア5
おおかた毎回
（半分よりかなり上回る回数：10回中7回程度） ・・・・スコア4
時々（10回中5回） ・・・・・・・・・・・・・・・・・スコア3
たまに
（半分よりかなり下回る回数：10回中3回程度） ・・・・スコア2
全くなし又はほとんどなし（10回中1回以下） ・・・・・スコア1
国内の後期第Ⅱ相試験、欧州及び米国の第Ⅲ相試験では、「挿入の頻度」及び「勃起の維持」ともに全体として群間に有意差が認められた。更に、本剤の各用量群とプラセボ群の間に有意差が認められた¹⁸⁾。

シルデナフィルは、陰茎海綿体のPDE5を選択的に阻害し、神経及び海綿体内皮細胞由来のNO刺激により産生された陰茎海綿体内のcGMP分解を抑制することにより、陰茎海綿体平滑筋を弛緩させ、血流量が増加し、陰茎を勃起、維持させる。

ヒト陰茎海綿体のcGMP分解酵素であるPDE5の活性を、選択的かつ競合的に阻害した（IC₅₀値：3.5nmol/L）¹⁹⁾。

NO供与体であるニトロプルシドナトリウム（SNP）との併用により、cAMP量に影響を及ぼすことなく、摘出ウサギ海綿体内のcGMP量を増大した（EC₅₀値：0.43～0.52μmol/L）²⁰⁾。

摘出ヒト海綿体の経壁神経刺激による弛緩反応を10nmol/L以上で増強し、100nmol/L以上で弛緩反応の持続時間を延長した。また、SNP及び海綿体内皮細胞に作用してNOを遊離させるメサコリンによる摘出ウサギ海綿体の弛緩反応を10nmol/L以上で増強した。

血圧及び心拍数に影響を及ぼすことなく、骨盤神経刺激及びSNPによる麻酔イヌの陰茎海綿体内圧の上昇を増強した（ED₅₀値：12.0μg/kg 神経刺激、16.2μg/kg SNP；静脈内投与）²¹⁾。