医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 虚血性心疾患のある患者

   心筋梗塞を発症した患者が報告されている。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 栄養不良状態、飢餓状態、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

低血糖を起こすおそれがある。慢性腎不全患者において、血漿中薬物未変化体濃度の消失半減期の延長が報告されている。,

低血糖を起こすおそれがある。また、肝機能障害を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤は動物実験（ラット）で胎盤通過が認められている。また、動物実験（ラット）で周産期に薬理作用に基づく低血糖によると推定される母動物死亡が認められている。

授乳中の女性は、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤は動物実験（ラット）で母乳への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

血糖値に留意して、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 心筋梗塞（0.1%）

2. 11.1.2 低血糖（6.6%^※）

   低血糖症状（眩暈、空腹感、振戦、脱力感、冷汗、意識消失等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。また、1回5mgへの減量を検討するなど慎重に投与すること。,,,,,

   ※低血糖症状として報告された発現割合である。

3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
  2. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5、10及び20mg（錠）を食直前に単回経口投与したとき^注1)、投与後0.23～0.28時間で最高血漿中濃度（C_max）に達し、半減期（t_1/2）は約1.2時間であった¹⁾。

   健康成人男性における食直前投与の薬物動態パラメータ

   投与量 (mg)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   5(n=8)	650.3	0.28	1.24
   10(n=8)	1390.7	0.23	1.19
   20(n=7)	2903.2	0.25	1.22

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に、ミチグリニドカルシウム水和物1回10mg（錠）を1日3回、7日間反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度推移において1及び7日目でのCLtot/F、AUC_0-inf及びAUC_0-5hrに有意な差が認められた。しかし、1日目投与時と7日目のこれらパラメータの平均値の差は10%程度とわずかであり、この90%信頼区間も約±20%の範囲内にあることから特に問題とはならないと考えられた。また、C_max及びVdssにはいずれも有意な差は認められず、7日間の反復投与においても本薬の体内動態はほとんど変化しないと考えられた²⁾。

   健康成人男性における食直前投与の反復投与時の薬物動態パラメータ

   測定日	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0‐5hr (ng・hr/mL)	AUC0‐inf (ng・hr/mL)	CLtot/F (mL/min/kg)	Vdss/F (L/kg)
   1日目(n=8)	1390.7	0.23	1.19	1326	1383	1.73	0.14
   7日目(n=8)	1557.6	0.28	1.29	1455	1528	1.56	0.14

3. 16.1.3 生物学的同等性試験（錠、OD錠）

   健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物10mg（OD錠、水なし又は水で服用）又はミチグリニドカルシウム水和物10mg（錠、水で服用）を空腹時に単回経口投与したとき^注1)、両製剤は生物学的に同等であった³⁾。

   健康成人男性における空腹時単回投与時の薬物動態パラメータ（OD錠を水なしで服用した場合）

   薬剤名（用法）	Cmax (ng/mL)	AUC0‐5hr (ng・hr/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   10mgOD錠（水なしで服用）(n=28)	640.5	1229	0.50	1.30
   10mg錠（水で服用）(n=28)	727.9	1214	0.50	1.24
   平均値（Tmax：中央値）

   健康成人男性における空腹時単回投与時の薬物動態パラメータ（OD錠を水で服用した場合）

   薬剤名（用法）	Cmax (ng/mL)	AUC0‐5hr (ng・hr/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   10mgOD錠（水で服用）(n=28)	698.3	1153	0.44	1.34
   10mg錠（水で服用）(n=28)	767.5	1133	0.50	1.26
   平均値（Tmax：中央値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5mg（錠）を食後に経口投与したとき^注1)、食直前に比し最高血漿中濃度（C_max）の低下及び最高血漿中濃度到達時間（T_max）の遅延が認められた⁴⁾。

   健康成人男性における食直前及び食後投与時の薬物動態パラメータ

   投与時期	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0‐24hr (ng・hr/mL)
   食直前(n=6)	384.9	0.29	1.42	472
   食後(n=6)	143.5	2.08	1.26	444

健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5、10及び20mg（錠）を食直前に単回経口投与したとき^注1)、24時間までに投与量の約54～74%が尿中に排泄され、そのほとんどがグルクロン酸抱合体代謝物であり、ミチグリニドは1%未満であった⁵⁾。

健康成人男性に［¹⁴C］標識ミチグリニドカルシウム水和物11mg溶液を食直前に単回経口投与したとき^注1)、投与0.5及び4時間後の血漿中放射能は主にミチグリニド由来であり、ミチグリニドのグルクロン酸抱合体はミチグリニドの約1/3から1/6量が存在し、ヒドロキシ体代謝物はさらに少なかった⁶⁾（外国人データ）。

ミチグリニドカルシウム水和物は、ヒトにおいて肝臓及び腎臓で代謝され、グルクロン酸抱合体は主に薬物代謝酵素のUGT1A9及び1A3により、ヒドロキシ体は主にCYP2C9により生成されることがin vitro試験により確認されている^7),8)。

健康成人男性に［¹⁴C］標識ミチグリニドカルシウム水和物11mg溶液を食直前に単回経口投与したとき^注1)、放射能の約93%は尿中に、約6%は糞中に排泄された⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   成人腎機能正常者、腎機能低下者及び慢性腎不全患者（ミチグリニドカルシウム水和物投与前日の平均クレアチニンクリアランス値はそれぞれ113.75、37.01及び3.431mL/min）にミチグリニドカルシウム水和物10mg（錠）を食直前に単回経口投与したとき、クレアチニンクリアランスの低下に伴い半減期（t_1/2）は延長したが、その他の主要パラメータ（C_max、AUC_0‐inf及びCLtot/F)とクレアチニンクリアランスとの間に、有意な相関は認められなかった¹⁰⁾。

   腎機能正常者、腎機能低下者及び慢性腎不全患者における薬物動態パラメータ

   	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0‐inf (ng・hr/mL)	CLtot/F (mL/min/kg)	Vdss/F (L/kg)
   腎機能正常者(n=8) Ccrが91mL/min以上	1275.3	0.69	1.48	1517	1.64	0.16
   腎機能低下者(n=7) Ccrが31～50mL/min	1643.9	0.29	3.22	2132	1.37	0.20
   慢性腎不全患者(n=8) Ccrが30mL/min以下で透析を実施中	764.7	0.41	11.7	1741	1.70	0.86

   

2. 16.6.2 高齢者

   高齢者（65歳以上）及び非高齢者（20～35歳）にミチグリニドカルシウム水和物10mg（錠）を朝食直前（5分以内）に単回経口投与したとき、高齢者ではC_maxが非高齢者に比べてやや低かったが、その他のパラメータに差は認められなかった¹¹⁾。

   高齢者及び非高齢者における血漿中未変化体の薬物動態パラメータ

   	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0‐5hr (ng・hr/mL)
   高齢者(n=10)	906.6	0.38	1.45	1082.1
   非高齢者注2)(n=10)	1213.3	0.28	1.35	1148.3

1. 16.7.1 ミチグリニドカルシウム水和物の薬物動態に及ぼす影響

   ボグリボース、ピオグリタゾン塩酸塩、メトホルミン塩酸塩及びシタグリプチンリン酸塩水和物の併用投与によるミチグリニドカルシウム水和物の薬物動態に変化はなかった^{12),13),14),15)}。

2. 16.7.2 併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   ピオグリタゾン塩酸塩、メトホルミン塩酸塩及びシタグリプチンリン酸塩水和物の薬物動態に対するミチグリニドカルシウム水和物の影響は認められなかった^13),14),15)。

   注1) 本剤の承認されている用法・用量は「通常、成人にはミチグリニドカルシウム水和物として1回10mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。」である。
   注2) 1例において、AUC_0-5hrを除く薬物動態パラメータは算出不能であった。

1. 17.1.1 単独療法 第III相二重盲検比較試験

   食事療法のみでは十分な血糖コントロールが得られない314例の2型糖尿病患者を対象に、ミチグリニドカルシウム水和物1回10mgを1日3回毎食直前12週間経口投与した。ミチグリニドカルシウム水和物群の患者背景は、糖尿病薬物治療歴なしの症例79.4%、投与開始時のHbA1c(JDS)（平均値±標準偏差）7.47±0.96%であった。最終評価時のHbA1c(JDS)の変化量は、プラセボ群+0.21±0.66%に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群では-0.44±0.75%であり、有意な差が認められた（p＜0.001、t検定）。副作用（臨床症状）の発現割合は、プラセボ群の22.5%（23/102例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群では23.5%（24/102例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は、プラセボ群の14.9%（15/101例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群では25.7%（26/101例）であった。低血糖症状の発現割合は、プラセボ群の2.9%（3/102例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群では2.0%（2/102例）であった¹⁶⁾。

2. 17.1.2 単独療法 長期投与試験

   長期投与試験では、ミチグリニドカルシウム水和物1回10mg（5mgまたは20mgに増減可能）を1日3回、52週間経口投与した。最終評価時のHbA1c(JDS)変化量（平均値±標準偏差）は、-0.48±0.97%であった。副作用（臨床症状）、副作用（臨床検査値）及び低血糖症状の発現割合は、それぞれ27.5%（98/356例）、22.0%（78/354例）及び9.8%（35/356例）であった¹⁷⁾。

3. 17.1.3 α-グルコシダーゼ阻害剤併用療法 第II/III相二重盲検比較試験

   食事療法に加えてボグリボース（1回0.2mg）単剤による薬物療法により十分な血糖コントロールが得られていない385例の2型糖尿病患者（併用投与開始時のHbA1c(JDS)（平均値±標準偏差）7.10±0.47%）を対象に、ボグリボース0.2mgにミチグリニドカルシウム水和物1回5mg又は10mgを上乗せして1日3回毎食直前12週間経口投与した^注3)。最終評価時のHbA1c(JDS)の変化量は、ボグリボース単独群-0.02±0.36%に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で-0.64±0.46%、5mg併用群で-0.44±0.43%と共に有意に低下した（いずれもp＜0.001、分散分析）。副作用（臨床症状）の発現割合は、 ボグリボース単独群の14.6%（13/89例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で22.5%（23/102例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で13.2%（12/91例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は、ボグリボース単独群の13.5%（12/89例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で15.8%（16/101例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で8.8%（8/91例）であった。低血糖症状の発現割合は、ボグリボース単独群の1.1%（1/89例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で6.9%（7/102例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で3.3%（3/91例）であった¹⁸⁾。

4. 17.1.4 α-グルコシダーゼ阻害剤併用療法 長期併用投与試験

   2型糖尿病患者161例に、ボグリボースとミチグリニドカルシウム水和物1回5mg又は10mg、1日3回で経口投与を開始し、52週間併用投与した^注3)。最終評価時のHbA1c(JDS)変化量（平均値±標準偏差）は、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で-0.48±0.62%、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で-0.20±0.62%であった。副作用（臨床症状）の発現割合は、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で30.7%（27/88例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で24.7%（18/73例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で21.6%（19/88例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で13.7%（10/73例）であった。低血糖症状の発現割合は、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で10.2%（9/88例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で2.7%（2/73例）であった¹⁹⁾。

5. 17.1.5 チアゾリジン系薬剤併用療法 第II/III相二重盲検比較試験

   食事療法に加えてピオグリタゾン塩酸塩単独療法のみで十分な血糖コントロールが得られていない381例の2型糖尿病患者（併用投与開始時のHbA1c(JDS)（平均値±標準偏差）7.51±0.69%）を対象に、ピオグリタゾン塩酸塩15mg又は30mgにミチグリニドカルシウム水和物1回5mg、10mg又はプラセボを上乗せして1日3回毎食直前16週間経口投与した^注3)。最終評価時のHbA1c(JDS)の変化量は、ピオグリタゾン塩酸塩単独群-0.02±0.60%に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で-0.67±0.59%、5mg併用群で-0.45±0.77%と共に有意に低下した（いずれもp＜0.001、分散分析）。副作用（臨床症状）の発現割合は、ピオグリタゾン塩酸塩単独群の15.7%（20/127例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で18.1%（23/127例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で15.0%（19/127例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は、ピオグリタゾン塩酸塩単独群の11.8%（15/127例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で16.7%（21/126例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で16.0%（20/125例）であった。低血糖症状の発現割合は、ピオグリタゾン塩酸塩単独群の2.4%（3/127例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群で3.9%（5/127例）、ミチグリニドカルシウム水和物5mg併用群で2.4%（3/127例）であった²⁰⁾。

6. 17.1.6 チアゾリジン系薬剤併用療法 長期併用投与試験

   2型糖尿病患者171例に、ピオグリタゾン塩酸塩とミチグリニドカルシウム水和物1回10mg、1日3回から経口投与を開始し、52週間併用投与した。最終評価時のHbA1c(JDS)変化量（平均値±標準偏差）は-0.76±0.75%であった。副作用（臨床症状）、副作用（臨床検査値）及び低血糖症状の発現割合は、それぞれ41.5%（71/171例）、33.9%（58/171例）及び12.3%（21/171例）であった²¹⁾。

7. 17.1.7 ビグアナイド系薬剤併用療法又はDPP-4阻害剤併用療法 長期併用投与試験

   食事療法に加えて、ビグアナイド系薬剤単独又はDPP-4阻害剤単独による薬物療法により十分な血糖コントロールが得られていない135例の2型糖尿病患者（ビグアナイド系薬剤併用群：68例（併用投与開始時のHbA1c(JDS)（平均値±標準偏差）：7.11±0.64%）、DPP-4阻害剤併用群：67例（併用投与開始時のHbA1c(JDS)：7.08±0.53%））を対象に、ビグアナイド系薬剤又はDPP-4阻害剤とミチグリニドカルシウム水和物1回10mg、1日3回から経口投与を開始し、52週間併用投与した。投与28週及び投与52週のHbA1c(JDS)の変化量は、ビグアナイド系薬剤併用群でそれぞれ-0.33±0.59%及び-0.28±0.61%、DPP-4阻害剤併用群でそれぞれ-0.46±0.53%及び-0.44±0.67%であり、いずれの併用群においても安定したHbA1c(JDS)の改善が確認された。副作用の発現割合は、ビグアナイド系薬剤併用群及びDPP-4阻害剤併用群でそれぞれ5.8%（4/69例）及び6.0%（4/67例）であった。低血糖症状の発現割合は、ビグアナイド系薬剤併用群及びDPP-4阻害剤併用群でそれぞれ2.9%（2/69例）及び3.0%（2/67例）であった²²⁾。

1. 17.2.1 インスリン製剤併用療法（製造販売後臨床試験）

   食事療法に加えて、持効型インスリン製剤単独療法又は持効型インスリン製剤と経口血糖降下薬1剤（ビグアナイド系薬剤、DPP-4阻害薬又はα-グルコシダーゼ阻害薬：配合薬は除く）の併用療法により十分な血糖コントロールが得られていない178例の2型糖尿病患者（併用投与開始時のHbA1c(NGSP)（平均値±標準偏差）8.50±0.75%、インスリン製剤の1日投与量4単位以上40単位以下）を対象に、ミチグリニドカルシウム水和物1回10mg又はプラセボを1日3回毎食直前16週間経口投与した。最終評価時のHbA1c(NGSP)の変化量は、プラセボ群+0.05±1.04%に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群で-0.61±0.87%と有意な低下が認められた（p<0.001、t検定）。副作用の発現割合は、プラセボ群の6.7%（4/60例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群では11.0%（13/118例）であった。低血糖症状の発現割合は、プラセボ群の3.3%（2/60例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物群では9.3%（11/118例）であった。

   また、16週間の投与が完了した後、175例の患者を対象に、ミチグリニドカルシウム水和物を52週まで長期継続投与した。継続投与期最終評価時のHbA1c(NGSP)変化量は、16週までの投与薬剤がプラセボの群では-0.70±0.87%、ミチグリニドカルシウム水和物の群では-0.42±0.95%であった。52週までの投与期間中、ミチグリニドカルシウム水和物投与時の副作用（全体）及び低血糖症状の発現割合は、17.7%（31/175例）及び14.3%（25/175例）であった²³⁾。

   注3) 本剤の承認されている用法・用量は「通常、成人にはミチグリニドカルシウム水和物として1回10mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。」である。

ミチグリニドカルシウム水和物は、膵β細胞のスルホニル尿素受容体への結合を介して、ATP感受性K⁺チャネル（K_ATPチャネル）電流を阻害することにより、インスリンの分泌を促進する（in vitro）^24),25),26)。

1. 18.2.1 2型糖尿病患者20名において、二重盲検クロスオーバー法を用いて、単回投与試験を行った。ミチグリニドカルシウム水和物10mg投与により食後早期のインスリン追加分泌が促進され、血糖上昇が抑制された²⁷⁾。

   

   

2. 18.2.2 ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルラットにミチグリニドカルシウム水和物を経口投与すると、速効性のインスリン分泌促進作用により、液体飼料経口負荷後の血糖上昇が抑制され、負荷後の血漿中グルコース濃度－時間曲線下面積値は低下した（in vivo）^28),29)。