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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
   • 高齢者

   ,

1. 9.2.1 重度腎機能障害のある患者、血液透析又は腹膜透析を要する末期腎不全患者

   これらの患者には適切な用量調節を行うこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること。動物実験（ラット）において、100mg/kg/日（臨床投与量25mg/週の約645倍の曝露量に相当する）の経口投与により、胎児体重の減少、過剰肋骨発現胎児数の軽度増加及び骨化仙尾椎数の減少が認められたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能に注意し、特に重度腎機能障害のある患者、血液透析又は腹膜透析を要する末期腎不全患者には適切な用量調節を行うこと。腎機能が低下していることが多い。,

1. 11.1.1 低血糖（1.5%）

   低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,,

2. 11.1.2 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 急性膵炎

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 腸閉塞

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（6例）に、オマリグリプチン25mgを空腹時単回経口投与した際の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示した。なお、血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）及び最高血漿中濃度（C_max）は、10～100mg^注2)の用量の範囲で用量に比例して増加した。

   5mg未満の用量ではAUCは用量比を下回って増加し、C_maxは用量比を上回って増加した。

   

   表1　健康成人に単回経口投与した際の薬物動態パラメータ

   	幾何平均	95%信頼区間
   AUC0-∞（μM・hr）	25.1	（22.9, 27.6）
   Cmax（nM）	750	（637, 883）
   C168hr（nM）	20.0	（15.3, 26.1）
   Tmaxa)（hr）	1.00	［0.50, 4.00］
   t1/2b)（hr）	38.9	（25.8）c)
   a)最高血漿中濃度到達時間、中央値［最小値, 最大値］ b)最終濃度測定可能時点：240時間 c)変動係数（%）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（6例）に、オマリグリプチン25mgを週1回3週間反復経口投与した際、血漿中濃度は投与第2週までに定常状態に達し、累積係数（第3週／第1週）はAUC_0-168hr及びC_maxでそれぞれ1.05及び0.87倍であった。反復投与後の薬物動態パラメータを表2に示した。

   表2　健康成人に反復経口投与した際の薬物動態パラメータ

   	投与第1週		投与第3週
   	幾何平均	95%信頼区間	幾何平均	95%信頼区間
   AUC0-168hr（μM・hr）	21.2	（18.7, 24.1）	22.3	（19.6, 25.3）
   Cmax（nM）	803	（654, 985）	701	（571, 860）
   C168hr（nM）	14.8	（11.2, 19.4）	16.4	（12.5, 21.5）
   Tmaxa)（hr）	0.50	［0.50, 2.00］	1.50	［0.33, 2.17］
   t1/2b)（hr）	－	－	82.5	（53.3）c)
   a)最高血漿中濃度到達時間、中央値［最小値, 最大値］ b)最終濃度測定可能時点：336時間 なお、最終濃度測定可能時点が単回投与時（240時間）より長かったため、終末相の影響により単回投与時と比較してt1/2が長かった。 c)変動係数（%）

3. 16.1.3 食事の影響

   健康成人（14例）にオマリグリプチン25mgを食後に単回経口投与した際、空腹時と比較して最高血漿中濃度到達時間（T_max）は1.5時間から3.0時間に延長し、AUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（食後／空腹時）及び90%信頼区間はそれぞれ1.01（0.95, 1.07）及び0.95（0.91, 1.00）であった（外国人データ）。

健康成人（6例）にオマリグリプチン50mg^注2)を週1回3週間反復経口投与した際、投与168時間後までに累積して約74%が未変化体として尿中に排泄されたことから、オマリグリプチンの経口バイオアベイラビリティは少なくとも74%と見積もられた。

オマリグリプチンのin vitro血漿蛋白結合率は濃度依存的に減少し、1nMで75%、1000nMで24%であった。50nM以上では蛋白結合率はほぼ一定であった（in vitroデータ）。

1. 16.4.1 健康成人（6例）に¹⁴C-オマリグリプチン25mgを単回経口投与した際、投与168時間後までの累積尿中放射能のうち、未変化体が約89%であり、4種類のわずかな量の代謝物（約0.8～2.6%）が認められた。血漿中での代謝物は認められなかった（外国人データ）。
2. 16.4.2 オマリグリプチンはin vitroでヒト肝細胞及びミクロソームによる代謝を受けなかった。また、オマリグリプチンはCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4、UGT1A1及びSULT1E1を阻害せず、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（in vitroデータ）。

1. 16.5.1 オマリグリプチンは主に尿中排泄により消失し、排泄には糸球体濾過及び再吸収が関与する。
2. 16.5.2 健康成人（6例）にオマリグリプチン50mg^注2)を週1回3週間反復経口投与した際、投与168時間後までに累積して約74%が尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは38mL/minであった。
3. 16.5.3 健康成人（6例）に¹⁴C-オマリグリプチン25mgを単回経口投与した際、総投与放射能に対する投与最長20日後までの累積尿中放射能排泄率は約74%、累積糞中放射能排泄率は約3%であった（外国人データ）。
4. 16.5.4 オマリグリプチンは腎臓に発現しているP-糖蛋白質、有機アニオントランスポーター（hOAT1及びhOAT3）及び有機カチオントランスポーター（hOCT1及びhOCT2）の基質ではなかった。また、P-糖蛋白質、乳癌耐性蛋白（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド1B1及び1B3（OATP1B1及びOATP1B3）、hOAT1、hOAT3、hOCT1、hOCT2並びにMultidrug and Toxin Extrusion transporter（MATE1）を阻害しなかった（in vitroデータ）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   軽度（eGFR：60≦～＜80mL/min/1.73m²、6例）、中等度（eGFR：30≦～＜60mL/min/1.73m²、6例）、重度（eGFR：＜30mL/min/1.73m²、6例）腎機能障害者及び血液透析中の末期腎不全患者（6例）にオマリグリプチン3mg^注2)を単回投与した際のAUC_0-∞の幾何平均値の比（腎機能障害者／健康成人）及び90%信頼区間は、それぞれ0.94（0.80, 1.11）、1.34（1.12, 1.61）、1.56（1.32, 1.85）及び1.97（1.46, 2.66）であり、腎機能の程度に応じて増加した（表3）。血液透析中の末期腎不全患者では、投与直前に血液透析が完了し、約72時間後に次の血液透析を開始した場合、投与量（3mg）の5%が除去され、投与2時間後に血液透析を開始した場合、15%が除去された（外国人データ）。,,,

   表3　腎機能障害者に単回投与した際の薬物動態パラメータ

   腎機能障害の程度		AUC0-∞a)（μM・hr）	Cmaxa)（nM）
   軽度腎機能障害者 （n=6）		4.70 （4.08, 5.42）	60.4 （51.8, 70.3）
   	健康成人との比b)	0.94（0.80, 1.11）	0.94（0.79, 1.12）
   中等度腎機能障害者 （n=6）		5.79 （4.95, 6.76）	61.4 （50.6, 74.5）
   	健康成人との比b)	1.34（1.12, 1.61）	1.13（0.91, 1.41）
   重度腎機能障害者 （n=6）		6.47 （5.58, 7.50）	48.7 （37.3, 63.5）
   	健康成人との比b)	1.56（1.32, 1.85）	0.90（0.66, 1.23）
   末期腎不全患者 （n=6）		7.59 （5.85, 9.83）	41.0 （32.3, 52.0）
   	健康成人との比b)	1.97（1.46, 2.66）	0.73（0.56, 0.95）
   a)幾何平均（95%信頼区間） b)年齢、性別、人種及びBMIでマッチングした健康成人との比較、幾何平均値の比（90%信頼区間）

   国内外の第I、II及びIII相試験（16試験）で得られた1,136例、9,173ポイントの血漿中オマリグリプチン濃度データを用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づき、腎機能障害による血漿中オマリグリプチン濃度への影響をシミュレーションにより推定した。その結果、軽度、中等度、重度腎機能障害患者、血液透析又は腹膜透析を要する末期腎不全患者にオマリグリプチン25mgを週1回24週間投与した際の定常状態時のAUC_0-168hrは、腎機能正常者と比較してそれぞれ1.11倍、1.32倍、1.76倍及び2.58倍、C_maxはそれぞれ1.03倍、1.13倍、1.22倍及び1.37倍と推定された。

2. 16.6.2 肝機能障害者

   中等度肝機能障害者（Child-Pughスコア7～9、8例）にオマリグリプチン25mgを単回経口投与した際、中等度肝機能障害者のAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（肝機能障害者／健康成人）及び90%信頼区間は、それぞれ0.94（0.79, 1.11）及び1.03（0.93, 1.15）であった（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   オマリグリプチン10mg^注2)を単回経口投与した際、健康高齢者（65～75歳、男女各6例）のAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（高齢者／若年成人、21～45歳）及び90%信頼区間は、男性で1.05（0.85, 1.30）及び1.03（0.87, 1.23）、女性で1.26（1.02, 1.56）及び1.03（0.87, 1.22）であった（外国人データ）。

1. 16.7.1 メトホルミン

   健康成人（14例）にオマリグリプチン25mgとメトホルミン1,000mgを単回併用投与した際、メトホルミンのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（併用／単独）及び90%信頼区間は、それぞれ1.12（1.03, 1.21）及び0.96（0.89, 1.03）であった。また、健康成人（12例）にオマリグリプチン25mg単回投与とメトホルミン1,000mg 1日2回を反復併用投与した際、オマリグリプチンのAUC_0-168hr及びC_maxの幾何平均値の比（併用／単独）及び90%信頼区間は、それぞれ0.99（0.93, 1.06）及び0.93（0.89, 0.97）、メトホルミンのAUC_0-12hr及びC_maxでは、それぞれ1.32（1.05, 1.66）及び1.10（0.88, 1.37）であった（外国人データ）。

2. 16.7.2 グリメピリド

   健康成人（13例）にオマリグリプチン25mgとグリメピリド1mgを単回併用投与した際、グリメピリドのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（併用／単独）及び90%信頼区間は、それぞれ1.02（0.96, 1.09）及び0.92（0.69, 1.24）であった（外国人データ）。

3. 16.7.3 アトルバスタチン

   健康成人（12例）にオマリグリプチン25mgとアトルバスタチン20mgを単回併用投与した際、アトルバスタチンのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（併用／単独）及び90%信頼区間は、それぞれ1.04（0.96, 1.11）及び0.97（0.76, 1.24）であった（外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬

   健康成人（32例）にオマリグリプチン25mg週1回3週間と経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mg）を単回併用投与した際、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのAUC_0-∞の幾何平均値の比（併用／単独）及び90%信頼区間はそれぞれ1.07（1.04, 1.11）及び1.14（1.08, 1.21）、C_maxではそれぞれ1.02（0.98, 1.06）及び1.10（1.03, 1.18）であった（外国人データ）。

   注2) 本剤の承認されている用法及び用量は「通常、成人にはオマリグリプチンとして25mgを1週間に1回経口投与する。」である。

1. 17.1.1 国内第III相プラセボ及び実薬対照二重盲検比較試験（単剤療法）

   食事／運動療法で十分な血糖コントロールが得られない日本人2型糖尿病患者（414例）を対象に、オマリグリプチン25mg週1回、シタグリプチン50mg 1日1回又はプラセボを24週間経口投与した。投与24週時の結果を表1に示す。オマリグリプチンはプラセボと比較してHbA1c値を有意に改善し、HbA1c値変化量においてオマリグリプチンのシタグリプチンに対する非劣性が検証された。その後、すべての患者でオマリグリプチン25mg週1回を投与した。オマリグリプチン25mg週1回を52週間経口投与した際のHbA1c値変化量［最小二乗平均（95%信頼区間）］は-0.4%（-0.5, -0.3）であり、52週にわたって良好な血糖コントロールが得られた。52週までの副作用発現割合は4.9%（20例／407例）で、主なものはALT増加1.0%（4例／407例）、血中ブドウ糖増加0.7%（3例／407例）、グリコヘモグロビン増加0.7%（3例／407例）であった。低血糖症の副作用発現割合は、0.0%（0例／407例）であった。

   表1　プラセボ及び実薬対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

   	プラセボ	オマリグリプチン	シタグリプチン
   HbA1c値（%）
   投与前からの変化量	0.1［-0.0, 0.3］	-0.7［-0.8, -0.6］	-0.6［-0.7, -0.5］
   プラセボとの差	－	-0.8a)［-1.0, -0.6］	-0.8a)［-0.9, -0.6］
   シタグリプチンとの差	－	-0.0［-0.2, 0.1］	－
   食後2時間血糖値（mg/dL）
   投与前からの変化量	-5［-15, 4］	-42［-50, -35］	-45［-52, -38］
   プラセボとの差	－	-37a)［-48, -25］	-40a)［-51, -28］
   シタグリプチンとの差	－	3［-7, 12］	－
   空腹時血糖値（mg/dL）
   投与前からの変化量	-6［-11, -2］	-19［-22, -15］	-21［-24, -17］
   プラセボとの差	－	-12a)［-18, -7］	-15a)［-20, -9］
   シタグリプチンとの差	－	2［-2, 7］	－
   a)p＜0.001 最小二乗平均［95%信頼区間］

2. 17.1.2 国内第III相経口糖尿病用薬への追加投与試験（併用療法）

   食事／運動療法に加え経口糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤又はα-グルコシダーゼ阻害剤）単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない日本人2型糖尿病患者（585例）を対象に、オマリグリプチン25mg週1回又はプラセボを24週間、これらの基礎治療に加えて経口投与した。投与24週時の結果を表2に示す。いずれの基礎治療においてもオマリグリプチンの追加投与はプラセボと比較してHbA1c値を有意に改善した。その後、すべての患者でオマリグリプチン25mg週1回を併用投与した。オマリグリプチン25mg週1回を52週間経口投与した際のHbA1c値変化量を表3に示す。いずれの基礎治療においても、52週にわたって良好な血糖コントロールが得られた。52週までの副作用発現割合は5.5%（32例／580例）で、主なものは低血糖症2.4%（14例／580例）、便秘0.9%（5例／580例）、湿疹0.5%（3例／580例）であった。併用した経口糖尿病用薬ごとの低血糖症の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時4.8%（9例／188例）、速効型インスリン分泌促進剤併用時1.0%（1例／97例）、ビグアナイド系薬剤併用時2.0%（2例／99例）、チアゾリジン系薬剤併用時2.0%（2例／99例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時0.0%（0例／97例）であった。

   表2　経口糖尿病用薬への追加投与試験（24週時）の結果

   	HbA1c値（%）
   	投与前からの変化量	プラセボとの差
   スルホニルウレア剤併用
   プラセボ	0.1［-0.1, 0.2］	－
   オマリグリプチン	-0.8［-0.9, -0.7］	-0.9a)［-1.1, -0.7］
   速効型インスリン分泌促進剤併用
   プラセボ	0.3［-0.0, 0.6］	－
   オマリグリプチン	-0.7［-0.9, -0.5］	-1.0a)［-1.4, -0.6］
   ビグアナイド系薬剤併用
   プラセボ	-0.0［-0.4, 0.3］	－
   オマリグリプチン	-0.9［-1.1, -0.8］	-0.9a)［-1.3, -0.6］
   チアゾリジン系薬剤併用
   プラセボ	0.3［0.0, 0.5］	－
   オマリグリプチン	-0.9［-1.0, -0.7］	-1.2a)［-1.5, -0.9］
   α-グルコシダーゼ阻害剤併用
   プラセボ	0.1［-0.2, 0.3］	－
   オマリグリプチン	-0.7［-0.9, -0.6］	-0.8a)［-1.1, -0.5］
   a)p＜0.001 最小二乗平均［95%信頼区間］

   表3　経口糖尿病用薬への追加投与試験（52週時）の結果

   	HbA1c値（%）
   	投与前からの変化量
   スルホニルウレア剤併用	-0.4［-0.6, -0.3］
   速効型インスリン分泌促進剤併用	-0.6［-0.8, -0.3］
   ビグアナイド系薬剤併用	-0.6［-0.8, -0.4］
   チアゾリジン系薬剤併用	-0.6［-0.8, -0.4］
   α-グルコシダーゼ阻害剤併用	-0.6［-0.8, -0.4］
   最小二乗平均［95%信頼区間］

3. 17.1.3 *国内第IV相インスリン製剤への追加投与試験（併用療法）

   食事／運動療法に加えて、インスリン製剤［混合型／配合溶解（速効型又は超速効型のインスリンの含有率が30%以下）、中間型、又は持効型溶解のいずれか単剤を使用、1日投与量は8単位以上40単位以下］で十分な血糖コントロールが得られない日本人2型糖尿病患者（184例）を対象に、オマリグリプチン25mg週1回又はプラセボを16週間、インスリン製剤に加えて経口投与した。投与16週時の結果を表4に示す。その後、すべての患者でオマリグリプチン25mg週1回を併用投与した。オマリグリプチン25mg週1回を52週間経口投与した際のHbA1c値変化量［平均（95%信頼区間）］は-0.6%（-0.7, -0.4）であった。52週までの副作用発現割合は9.4%（17例／181例）で、主なものは低血糖症6.6%（12例／181例）であった。

   表4　インスリン製剤への追加投与試験（16週時）の結果

   	HbA1c値（%）
   	投与前からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ	0.3［0.1, 0.5］	－
   オマリグリプチン	-0.6［-0.7, -0.5］	-0.9a)［-1.1, -0.7］
   a)p＜0.001 最小二乗平均［95%信頼区間］

インクレチンであるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤は、インクレチンホルモンの不活化を遅延させ、活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖依存的にインスリン分泌促進作用及びグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する¹⁾。

1. 18.2.1 オマリグリプチンはヒトDPP-4（組換え体、血清由来）の活性を選択的に阻害し、組換え体DPP-4でのIC₅₀値は1.6nM、血清由来DPP-4でのIC₅₀値は2.1nM（2%血清）及び6.7nM（50%血清）であった（in vitro）²⁾。
2. 18.2.2 正常マウスを用いた糖負荷試験で、オマリグリプチンの単回経口投与により血漿中DPP-4の阻害及び血漿中活性型GLP-1濃度の上昇が認められた²⁾。
3. 18.2.3 2型糖尿病患者にオマリグリプチン25mgを週1回12週間経口投与した際、最終投与7日後のDPP-4活性阻害率は82.6%であった³⁾。

1. 18.3.1 2型糖尿病患者にオマリグリプチン25mgを週1回12週間経口投与した際、空腹時血糖値の低下、食後過血糖の抑制及びHbA1cの低下が認められた⁴⁾。
2. 18.3.2 正常マウスを用いた糖負荷試験で、オマリグリプチンは単回経口投与により血糖値の上昇を抑制した²⁾。