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1. 9.1.1 虚血性心疾患のある患者

   ミチグリニドカルシウム水和物の投与中に心筋梗塞を発症した患者が報告されている。

2. 9.1.2 開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   ボグリボースは腸内ガス等の増加により腸閉塞が発現しやすい。

3. 9.1.3 消化・吸収障害を伴った慢性腸疾患の患者

   ボグリボースの作用により病態が悪化することがある。

4. 9.1.4 ロエムヘルド症候群、重度のヘルニア、大腸の狭窄・潰瘍等の患者

   ボグリボースは腸内ガス等の増加により症状が悪化することがある。

5. 9.1.5 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 栄養不良状態、飢餓状態、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

低血糖を起こすおそれがある。ミチグリニドカルシウム水和物は、慢性腎不全患者において、血漿中薬物未変化体濃度の消失半減期の延長が報告されている。,

低血糖を起こすおそれがある。また、肝機能障害を悪化させるおそれがある。肝機能障害のある患者は代謝状態が変化することがあるため血糖管理状況が大きく変化するおそれがある。重篤な肝硬変例で、高アンモニア血症が増悪し意識障害を伴うことがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ミチグリニドカルシウム水和物は動物実験（ラット）で胎盤通過が認められている。また、動物実験（ラット）で周産期に薬理作用に基づく低血糖によると推定される母動物の死亡が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

ミチグリニドカルシウム水和物は動物実験（ラット）で母乳への移行が認められている。また、ボグリボースは動物実験（ラット）で、母動物の糖質吸収の抑制に起因する乳汁産生の抑制によると考えられる出生児の体重の増加抑制が認められている^1),2)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

血糖値及び消化器症状の発現に留意するなど、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。なお、本剤の有効成分であるミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースを低用量で使用する必要がある場合には、各単剤の併用を選択すること。

1. 11.1.1 心筋梗塞（頻度不明）

2. 11.1.2 低血糖（頻度不明）

   低血糖症状（眩暈、空腹感、振戦、脱力感、冷汗、意識消失等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,

3. 11.1.3 腸閉塞（頻度不明）

   腹部膨満、鼓腸、放屁増加等があらわれ、腸内ガス等の増加により、腸閉塞があらわれることがある。また、持続する腹痛、嘔吐等の症状がでることがある。

4. 11.1.4 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALTの上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 意識障害（頻度不明）

   重篤な肝硬変例に投与した場合、便秘等を契機として高アンモニア血症が増悪し、意識障害を伴うことがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
3. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性を対象として、グルベス配合錠と標準製剤（ミチグリニドカルシウム水和物10㎎及びボグリボース0.2㎎の併用投与）をクロスオーバー法により空腹下で単回経口投与したときの血漿中ミチグリニド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_0-5hr、C_max）から、グルベス配合錠と標準製剤の生物学的同等性が確認された。また、グルベス配合錠を投与したときの血漿中ミチグリニド濃度は、投与後0.46時間で最高血漿中濃度（C_max）（896.9ng/mL）に達し、半減期（t_1/2）は1.25時間であった³⁾。

   健康成人男性におけるグルベス配合錠及び標準製剤投与時のミチグリニドの薬物動態パラメータ

   投与時期 （空腹下投与）	Cmax （ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   グルベス配合錠（n=40）	896.9	0.46	1.25
   標準製剤（n=40）	900.0	0.44	1.23

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性（6名）にボグリボース1回0.2㎎、1日3回、7日間反復投与した場合、血漿中及び尿中にボグリボースは検出されない⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   健康成人男性を対象として、グルベス配合OD錠（水なし又は水で服用）又はグルベス配合錠（標準製剤、水で服用）それぞれ1錠をクロスオーバー法により空腹下に単回経口投与した。血漿中ミチグリニド濃度の同等性評価パラメータ（AUC_0-5hr及びC_max）について、90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準（log(0.80)～log(1.25)）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   健康成人男性における空腹時単回投与時の薬物動態パラメータ（OD錠を水なしで服用した場合）

   薬剤名（用法）	Cmax (ng/mL)	AUC0-5hr (ng・hr/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   グルベス配合OD錠 （水なしで服用）(n=40)	983.1±339.1	1519±219	0.44±0.21	1.30±0.15
   グルベス配合錠 （水で服用）(n=40)	1046.9±341.7	1481±224	0.55±0.32	1.33±0.21
   平均値±標準偏差

   

   健康成人男性における空腹時単回投与時の薬物動態パラメータ（OD錠を水で服用した場合）

   薬剤名（用法）	Cmax (ng/mL)	AUC0-5hr (ng・hr/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   グルベス配合OD錠 （水で服用）(n=39)	1103.5±288.6	1517±267	0.39±0.15	1.34±0.14
   グルベス配合錠 （水で服用）(n=39)	1035.8±294.9	1466±238	0.58±0.36	1.34±0.13
   平均値±標準偏差

   

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5㎎を食後に経口投与したとき、食直前に比し最高血漿中濃度（C_max）の低下及び最高血漿中濃度到達時間（T_max）の遅延が認められた⁶⁾。

   健康成人男性におけるミチグリニドカルシウム水和物5㎎の食直前及び食後投与時の薬物動態パラメータ

   投与時期	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0‐24hr (ng・hr/mL)
   食直前(n=6)	384.9	0.29	1.42	472
   食後(n=6)	143.5	2.08	1.26	444

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿に［¹⁴C］標識ミチグリニドカルシウム水和物を添加した時の蛋白結合率は約97%であった⁷⁾（in vitro）。

2. 16.3.2 組織移行

   ラットに［¹⁴C］ボグリボース1㎎/㎏単回投与した試験で胎児及び乳汁中への移行が認められている⁸⁾。

1. 16.4.1 健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5、10及び20㎎を食直前に単回経口投与したとき、24時間までに投与量の約54～74%が尿中に排泄され、そのほとんどがグルクロン酸抱合体代謝物であり、ミチグリニドは1%未満であった⁹⁾。
2. 16.4.2 健康成人男性に［¹⁴C］標識ミチグリニドカルシウム水和物11㎎溶液を食直前に単回経口投与したとき、投与0.5及び4時間後の血漿中放射能は主にミチグリニド由来であり、ミチグリニドのグルクロン酸抱合体はミチグリニドの約1/3から1/6量が存在し、ヒドロキシ体代謝物はさらに少なかった¹⁰⁾（外国人データ）。
3. 16.4.3 ミチグリニドカルシウム水和物は、ヒトにおいて肝臓及び腎臓で代謝され、グルクロン酸抱合体は主に薬物代謝酵素のUGT1A9及び1A3により、ヒドロキシ体は主にCYP2C9により生成されることがin vitro試験により確認されている^11),12)。

1. 16.5.1 健康成人男性に［¹⁴C］標識ミチグリニドカルシウム水和物11mg溶液を食直前に単回経口投与したとき、放射能の約93%は尿中に、約6%は糞中に排泄された¹³⁾（外国人データ）。
2. 16.5.2 ラットに［¹⁴C］ボグリボース1㎎/㎏単回投与した試験における尿、糞への排泄率はそれぞれ約5%、98%である⁸⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   成人腎機能正常者、腎機能低下者及び慢性腎不全患者（ミチグリニドカルシウム水和物投与前日の平均クレアチニンクリアランス値はそれぞれ113.75、37.01及び3.431mL/min）にミチグリニドカルシウム水和物10㎎を食直前に単回経口投与したとき、クレアチニンクリアランスの低下に伴いt_1/2は延長したが、その他の主要パラメータ（C_max、AUC_0-inf及びCLtot/F）とクレアチニンクリアランスとの間に、有意な相関は認められなかった¹⁴⁾。

   腎機能正常者、腎機能低下者及び慢性腎不全患者におけるミチグリニドカルシウム水和物10㎎投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-inf (ng・hr/mL)	CLtot/F (mL/min/㎏)	Vdss/F (L/㎏)
   腎機能正常者 (n=8) Ccrが91mL/min以上	1275.3	0.69	1.48	1517	1.64	0.16
   腎機能低下者 (n=7) Ccrが31～50mL/min	1643.9	0.29	3.22	2132	1.37	0.20
   慢性腎不全患者 (n=8) Ccrが30mL/min以下で透析を実施中	764.7	0.41	11.7	1741	1.70	0.86

   

ボグリボースの併用投与によるミチグリニドカルシウム水和物の薬物動態に変化はなかった¹⁵⁾。

1. 17.1.1 α-グルコシダーゼ阻害剤併用療法 第II/III相二重盲検比較試験

   食事療法に加えてボグリボース（1回0.2㎎）単剤による薬物療法により十分な血糖コントロールが得られていない385例の2型糖尿病患者（併用投与開始時のHbA1c（JDS）平均値±標準偏差7.10±0.47%）を対象に、ボグリボース0.2㎎にミチグリニドカルシウム水和物1回10㎎を上乗せして1日3回毎食直前12週間経口投与した。最終評価時のHbA1c（JDS）の変化量は、ボグリボース0.2㎎単独群－0.02±0.36%に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10㎎併用群で－0.64±0.46%と有意に低下した（p＜0.001、分散分析）。副作用（臨床症状）の発現割合は、ボグリボース単独群の14.6%（13/89例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群では22.5%（23/102例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は、ボグリボース単独群の13.5%（12/89例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群では15.8%（16/101例）であった。低血糖症状の発現割合は、ボグリボース単独群の1.1%（1/89例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物10mg併用群では6.9%（7/102例）であった¹⁶⁾。

2. 17.1.2 α-グルコシダーゼ阻害剤併用療法 長期併用投与試験

   食事療法に加えてボグリボース（1回0.2㎎）単剤による薬物療法により十分な血糖コントロールが得られていない161例の2型糖尿病患者（併用投与開始時のHbA1c（JDS）平均値±標準偏差7.08±0.46%）を対象に、ボグリボース0.2㎎にミチグリニドカルシウム水和物1回10㎎を上乗せして1日3回毎食直前52週間経口投与した。最終評価時のHbA1c（JDS）の変化量は、－0.48±0.62%であり、安定したHbA1c（JDS）の改善が確認された。副作用（臨床症状）、副作用（臨床検査値）及び低血糖症状の発現割合は、それぞれ30.7%（27/88例）、21.6%（19/88例）及び10.2%（9/88例）であった¹⁷⁾。

1. 18.1.1 ミチグリニドカルシウム水和物

   膵β細胞のスルホニル尿素受容体への結合を介して、ATP感受性K⁺チャネル（K_ATPチャネル）電流を阻害することにより、インスリンの分泌を促進する^18),19),20)（in vitro）。

2. 18.1.2 ボグリボース
   1. (1) ブタ小腸由来マルターゼとスクラーゼに対してアカルボースよりそれぞれ約20倍及び30倍強い阻害作用を示し、ラット小腸由来マルターゼ及びスクラーゼ阻害活性はそれぞれアカルボースの約270倍及び190倍である（in vitro）。一方、ブタ及びラット膵α-アミラーゼに対する阻害作用はアカルボースの約1/3000であり、β-グルコシダーゼに対しては阻害活性を示さない²¹⁾（in vitro）。
   2. (2) ラット小腸由来のスクラーゼ‐イソマルターゼの複合体の二糖類水解酵素に対する阻害様式は競合拮抗的である²¹⁾（in vitro）。

1. 18.2.1 健康成人男性を対象として、グルベス配合錠と標準製剤（ミチグリニドカルシウム水和物10㎎及びボグリボース0.2㎎の併用投与）をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与したときの血漿中グルコース濃度を測定した結果、グルベス配合錠投与時と標準製剤投与時の血糖上昇抑制効果は同等であった³⁾。

   

2. 18.2.2 健康成人男性を対象として、グルベス配合OD錠（水なし又は水で服用）又はグルベス配合錠（標準製剤、水で服用）それぞれ1錠をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与した。血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（ΔAUC_0-3hr及びΔMax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準（－0.20～0.20）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。なお、グルベス配合OD錠の評価にあたっては、予備的な臨床試験により、他の評価時点における生物学的同等性についても検討されている。
   • ΔAUC_0-3hr：投与前後のショ糖負荷後3時間までの血漿中グルコース濃度―時間曲線下面積の差
   • ΔMax：投与前後の血漿中グルコース濃度の最大変化量
   • ΔC_max：投与前後の血漿中グルコース濃度の最大値の変化量

     ショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（OD錠を水なしで服用した場合）

     薬剤名（用法）	ΔAUC0-3hr (mg・hr/dL)	ΔMax (mg/dL)	ΔCmax (mg/dL)
     グルベス配合OD錠 （水なしで服用）(n=38)	75.8±30.8	77.8±16.7	53.4±16.8
     グルベス配合錠 （水で服用）(n=38)	75.3±29.3	74.1±17.2	52.0±17.5
     平均値±標準偏差

     

     ショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（OD錠を水で服用した場合）

     薬剤名（用法）	ΔAUC0-3hr (mg・hr/dL)	ΔMax (mg/dL)	ΔCmax (mg/dL)
     グルベス配合OD錠 （水で服用）(n=40)	78.9±36.2	85.8±16.1	56.0±18.7
     グルベス配合錠 （水で服用）(n=40)	78.6±30.4	80.3±18.5	53.6±15.7
     平均値±標準偏差

     

3. 18.2.3 ニコチンアミド前処置ストレプトゾトシン誘発2型糖尿病ラットにミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースを経口併用投与すると、液体飼料経口負荷後の血糖上昇が抑制され、負荷後の血漿中グルコース濃度―時間曲線下面積値は相加的に低下した²²⁾（in vivo）。