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1. 9.1.1 閉塞隅角緑内障の患者

   症状が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 アシドーシスの素因を有する患者又はアシドーシスを来しやすい治療を受けている患者

   高クロール性の代謝性アシドーシスが生じるおそれがある。,

3. 9.1.3 自殺企図の既往及び自殺念慮を有するうつ病の患者

   自殺企図や自殺念慮が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 結石を生じやすい患者

   十分水分を摂取するよう指導すること。腎・尿路結石があらわれることがある。,

5. 9.1.5 虚弱者

   投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。

1. 9.2.1 本剤のクリアランスが低下することがある。,
2. 9.2.2 血液透析施行中の腎機能障害患者

   透析実施日は本剤の補充投与を考慮すること。本剤は血液透析により除去される。

本剤のクリアランスが低下することがある。

**妊娠する可能性のある女性に使用する場合には、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること。,

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を使用する場合、又は本剤を使用中に妊娠した場合は、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること。以下のことが報告されている。

1. 9.5.1 妊娠中に本剤を投与された患者が奇形（口唇裂、口蓋裂、男児の尿道下裂）を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（ラット、ウサギ）で胎児の欠指、口蓋裂、血管系の異常及び骨格異常等が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過することが認められている。
2. 9.5.2 **妊娠中に本剤を投与された患者より出生した児は、神経発達症（自閉スペクトラム症、知的発達症、注意欠如・多動症）の発症に関連する可能性があることが、海外で実施された観察研究において報告されている。^1),2)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 市販後の自発報告において、小児における腎・尿路結石、代謝性アシドーシス、乏汗症（発汗減少）の報告が成人に比べて多い傾向が認められている。,,,,,
3. 9.7.3 *海外で実施されたてんかんを有する小児患者（63例）を対象とした本剤（28例）による慢性的な代謝性アシドーシスに関連するものと考えられている成長、発達、骨密度への影響を検討したレベチラセタムとの比較試験において、両群で継続的な成長は認められたが、体重と骨密度のZスコアに関してレベチラセタム群に比べ本剤群で統計学的に有意な減少が認められた。,,,

1. 9.8.1 本剤は、主として腎臓より排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。
2. 9.8.2 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。

1. 11.1.1 続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視（頻度不明）

   視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。なお、投与1ヵ月以内にあらわれることが多い。,

2. 11.1.2 腎・尿路結石（2.3%）

   腎仙痛、腹部痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 *代謝性アシドーシス（1.8%）

   過換気、不整脈、昏睡等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、疲労、食欲不振等の症状があらわれた場合には必要に応じて重炭酸イオン濃度の測定を行うこと。,,,

4. 11.1.4 乏汗症及びそれに伴う高熱（0.3%）

   発汗減少、体温上昇等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6−3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 成人

      健康成人にトピラマート25～400mgを絶食下単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

      

      健康成人に単回投与したときの薬物動態パラメータ

      用量 (mg)	tmax (h)	Cmax (μg/mL)	AUC0-∞ (μg・h/mL)	t1/2 (h)
      25	2.4±1.6	0.25±0.03	1.7± 2.2 a)	－ b)
      50	1.4±0.9	0.84±0.25	40.9±7.7	46.7±10.9
      100	2.0±1.4	2.12±0.39	76.2±15.1	30.9±6.2
      200	0.8±0.3	5.10±0.47	159.1±17.5	25.3±2.2
      300	2.3±1.4	6.20±2.04	222.0±65.0	28.9±7.4
      400	3.0±1.1	8.27±1.27	315.2±47.0	28.5±4.3
      mean±S.D., n=6 a)AUC0-t b)算出せず

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 成人

      健康成人6例にトピラマート1回50mgを1日2回13日間（計25回投与）反復経口投与したときの血漿中濃度は5日目以降ほぼ定常状態に達し、単回投与後の12時間値と最終回投与後の12時間値の比（蓄積率）は5.20であった。

   2. (2) 小児

      2～15歳の症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に、トピナ細粒を1日2回開始用量1mg/kg/日から1週ごとに2mg/kg/日ずつ、9mg/kg/日まで漸増投与した。1及び5mg/kg/日を投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。肝代謝酵素誘導作用を有する抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール）と併用（誘導例）した場合に比べ、非併用（非誘導例）では、C_maxで約1.6 倍、AUC_0-12で約2.0倍（いずれも5mg/kg/日投与時）であった³⁾ 。

      

      症候性又は潜因性局在関連性てんかん患児に反復投与したときの薬物動態パラメータ

      群	用量 (mg/kg/日)	tmax (h)	Cmax (μg/mL)	AUC0-12 a) (μg・h/mL)	t1/2 (h)
      誘導 (2～15歳) (n=22)	1	2.0±2.0	1.05±0.38	9.3±4.1	9.8±4.0 b)
      誘導 (2～15歳) (n=16)	5	1.8±0.9	5.31±1.69	44.3±18.0	9.1±3.7 c)
      非誘導 (12～15歳) (n=5)	1	2.4±1.5	1.95±0.27	19.9±3.3	17.3±4.4 d)
      非誘導 (12～15歳) (n=3)	5	2.6±1.1	8.51±2.14	86.6±26.9	23.4 e)
      mean±S.D. a)血漿中濃度の0時間値を12時間値として算出、b)n=13、c)n=10、d)n=2、e)n=1

3. 16.1.3 生物学的同等性

   健康成人にトピナ細粒又はトピナ錠（それぞれトピラマートとして50mg）をそれぞれ絶食下にて水とともに単回経口投与した生物学的同等性試験では、C_max及びAUC_0-tのトピナ錠に対するトピナ細粒の比の90%信頼区間はそれぞれ86.1～103.5%及び96.0～100.9%であり、両製剤の同等性が確認された⁴⁾ 。

   

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   外国人健康成人にトピラマート100mg錠及びトピラマート100mg水溶液を単回経口投与したとき、トピラマート水溶液との比較から算出したトピラマート100mg錠の相対的バイオアベイラビリティは、約80%であった⁵⁾ 。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人にトピラマート100mg錠を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、t_maxは空腹時投与で1.5時間、食後投与で3.6時間であり、食後投与のt_maxは空腹時投与と比べ有意に遅延した。C_max、AUC_0-∞及びt_1/2に有意な差は認められなかった⁶⁾ 。

1. 16.3.1 体組織への分布

   雄性ラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、大部分の組織では投与後30分に最も高い放射能濃度を示した。投与後30分では胃＞膀胱＞肝臓＞腎臓＞副腎＞血液の順に放射能濃度が高かった⁷⁾ 。

2. 16.3.2 血液－脳関門通過性

   雄性ラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、投与後4時間までの脳内（大脳・小脳）放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.4～0.5倍であった⁷⁾ 。

3. 16.3.3 血液－胎盤関門通過性

   妊娠ラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、胎盤及び胎児への放射能の移行が認められ、胎盤及び胎児全身の放射能濃度は、母体血漿中放射能濃度とほぼ同程度であった⁷⁾ 。

4. 16.3.4 母乳中への移行性

   授乳期のラットに¹⁴C-トピラマート40mg/kgを単回経口投与したとき、乳汁中放射能濃度は、血漿中放射能濃度の0.07～0.73倍であった⁷⁾ 。

5. 16.3.5 血漿蛋白結合率

   in vitroでのヒト血漿蛋白結合率は以下のとおりであった。

   添加濃度（μg/mL）	0.5	10	200
   血漿蛋白結合率（%）	41	24	15

   限外ろ過法による

ヒトCYP発現系ミクロソームを用いた試験から、本剤の代謝には、主にCYP3A4が関与し、CYP1A1、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19も一部関与していると考えられた（in vitro）。

外国人健康成人に¹⁴C-トピラマート100mgを単回経口投与後、10日目までに主に尿中に未変化体として（投与量の約60%）排泄される。血漿中、尿中及び糞中には6種の代謝物（水酸化体、加水分解体及びグルクロン酸抱合体）が認められたが、いずれも投与量の2.5%未満である。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   中等度（クレアチニンクリアランス30～69mL/min/1.73m²）及び重度（クレアチニンクリアランス＜30mL/min/1.73m²）の外国人腎機能障害患者にトピラマート100mgを単回経口投与した。トピラマートの見かけの全身クリアランス（CL/F）は、腎機能正常者（クレアチニンクリアランス≧70mL/min/1.73m²）と比べ、中等度の腎機能障害患者では42%、重度の腎機能障害患者では54%低下した。,

2. 16.6.2 血液透析患者

   外国人血液透析患者にトピラマート100mgを単回経口投与後、400mL/minの速度で血液透析を3時間実施したとき、3時間後の血漿中トピラマート濃度は約半分に低下した。トピラマートの透析時間中のCL/Fは約7.2L/h（120mL/min）であり、これは健康成人におけるCL/F1.2～1.8L/h（20～30mL/min）よりも大きく、血液透析によりトピラマートは血漿から急速に除去される。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   中等度から重度（Child－Pughスコア5～9）の外国人肝機能障害患者では、外国人健康成人と比較してAUC_0-∞は29%増加し、CL/Fは26%低下した。

4. 16.6.4 高齢者

   外国人健康高齢者（65～81歳）にトピラマート100mgを単回経口投与したとき、外国人健康成人に比べC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ23%及び25%増加し、t_1/2が約13%延長した。

1. 16.7.1 フェニトイン

   フェニトイン単剤（130～300mgを1日2回若しくは360～480mgを1日1回）で治療を受けている外国人部分てんかん患者12例にトピラマート（100、200、400mgを1日2回）^注1) を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時（400mgを1日2回）^注1) に比べ48%低下した。一方、12例の患者のうち6例で、トピラマートの併用によりフェニトインのAUCが25%程度上昇した。

2. 16.7.2 カルバマゼピン

   カルバマゼピン単剤（300～800mgを1日3回）で治療を受けている外国人部分てんかん患者12例にトピラマート（100、200、400mgを1日2回）^注1) を反復投与したとき、トピラマートの血漿中濃度はトピラマート単独投与時（400mgを1日2回）^注1) に比べ40%低下した。一方、トピラマートはカルバマゼピンの体内動態に影響を及ぼさなかった。

3. 16.7.3 リスペリドン

   外国人健康成人12例にリスペリドン（2mg）を単回投与したとき、リスペリドンのC_max及びAUC_0-∞は、トピラマート（50～100mgを1日2回）の併用により、それぞれ29%及び23%低下した。

4. 16.7.4 メトホルミン

   外国人健康成人25例にメトホルミン（500mgを1日2回）を反復投与したとき、メトホルミンのC_max及びAUC_0-12は、トピラマート（100mgを1日2回）の併用により、それぞれ18%及び25%増加した。

5. 16.7.5 ピオグリタゾン

   外国人健康成人26例にピオグリタゾン（30mg/日）を反復投与したとき、ピオグリタゾンのAUC_0-24は、トピラマート（16～96mgを1日2回）の併用により15%低下した。一方、ピオグリタゾンはトピラマートの体内動態に影響を及ぼさなかった。

6. 16.7.6 アミトリプチリン

   外国人健康成人18例にアミトリプチリン（25mg/日）を反復投与したとき、アミトリプチリンのC_max及びAUC_0-24は、トピラマート（25～100mgを1日2回）の併用により、それぞれ12%及び13%増加した。

7. 16.7.7 リチウム

   外国人健康成人12例にリチウム（300mgを1日3回）を反復投与したとき、リチウムのAUC_0-8は、トピラマート（50～100mgを1日2回）の併用により12%低下した。一方、リチウムで治療を受けている外国人双極性障害患者32例のリチウムのAUC_0-12は、低用量のトピラマート（200mg/日）の併用では影響を受けなかったが、高用量のトピラマート（600mg/日）の併用により26%増加した。

8. 16.7.8 ジゴキシン

   外国人健康成人男性12例にジゴキシン（0.6mg）を単回投与したとき、ジゴキシンのC_max及びAUC_0-∞は、トピラマート（100mgを1日2回）の併用により、それぞれ16%及び12%低下した。

9. 16.7.9 ヒドロクロロチアジド

   外国人健康成人24例にヒドロクロロチアジド（25mg/日）を反復投与したとき、ヒドロクロロチアジドの体内動態は、トピラマート（64～96mgを1日2回）の併用により影響を受けなかった。一方、トピラマート（64～96mgを1日2回）を反復投与したとき、トピラマートのC_max及びAUC_0-12は、ヒドロクロロチアジド（25mg/日）の併用により、それぞれ27%及び29%増加した。

10. 16.7.10 経口避妊薬

    バルプロ酸単剤（375～1250mgを1日2回）で治療を受けている外国人てんかん女性患者12例にノルエチステロン（1mg/日）及びエチニルエストラジオール（0.035mg/日）を反復投与したとき、ノルエチステロンの体内動態は、トピラマート（100、200、400mgを1日2回）^注1) の併用により影響を受けなかったが、エチニルエストラジオールのAUC_0-24は、トピラマートの併用により18～30%減少した。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（成人）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分てんかん患者127例（プラセボ群65例、トピラマート群62例）を対象とした二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）において、トピラマート群（400mg/日）はプラセボ群と比較し、発作発現頻度の有意な減少が認められた⁸⁾ 。

   発作発現頻度 減少率a）	プラセボ群（65例b））	トピラマート群（61例b））	優越性検定c）
   中央値 最小値～最大値	13.7% -102.2～82.3%	33.4% -178.3～96.6%	0.006
   a）発作発現頻度減少率は、観察期（12週間）と有効性評価期（漸増期3週間＋固定期12週間）の期間中に発現した発作回数をそれぞれ28日あたりの発現頻度に換算して算出した。 b）有効性評価症例 c）Wilcoxonの二標本検定のp値

   副作用発現頻度は80.6%（50/62例）であった。主な副作用は、傾眠30.6%（19/62例）、浮動性めまい及び感覚減退 各17.7%（11/62例）、体重減少16.1%（10/62例）、無食欲および大食症候群14.5%（9/62例）、頭痛12.9%（8/62例）、倦怠感及び易刺激性 各11.3%（7/62例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（成人）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られないてんかん患者を対象として、非盲検試験3試験（他の抗てんかん薬との併用療法）を実施した。各試験の部分てんかん患者における最終全般改善度の改善割合（「中等度改善」以上）は以下のとおりであった。

   試験	用量 （mg/日）	投与例数	最終全般改善度 改善割合c）
   前期第Ⅱ相試験 前期第Ⅱ相試験その2 後期第Ⅱ相試験9)	100～400 200～600 100～600	39 18a） 122b）	41.2%（14/34例） 50.0%（6/12例） 41.1%（39/95例）
   a）全般てんかん4例含む b）全般てんかん7例含む c）部分てんかん患者での有効性評価症例における最終全般改善度が「中等度改善」以上であった症例の割合

   各試験の副作用発現頻度は以下のとおりであった。

   • 前期第Ⅱ相試験の副作用発現頻度は34.2%（13/38例）であった。主な副作用は、傾眠10.5%（4/38例）、倦怠感、体重減少、運動緩慢、感覚減退及び精神的機能障害 各5.3%（2/38例）であった。
   • 前期第Ⅱ相試験その2の副作用発現頻度は38.9%（7/18例）であった。主な副作用は、体重減少11.1%（2/18例）であった。
   • 後期第Ⅱ相試験の副作用発現頻度は57.4%（70/122例）であった。主な副作用は、傾眠18.9%（23/122例）、倦怠感及び体重減少 各7.4%（9/122例）、浮動性めまい6.6%（8/122例）及び無食欲および大食症候群5.7%（7/122例）であった。
3. 17.1.3 国内第Ⅱ／Ⅲ相試験における発作型別レスポンダー率（成人）

   第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験成績を統合した結果、部分発作を有するてんかん患者210例における発作型別レスポンダー率（発作発現頻度が50%以上減少した症例の割合）は以下のとおりであった。

   発作型a）	レスポンダー率
   単純部分発作 複雑部分発作 二次性全般化強直間代発作	33.8%（27/80例） 32.0%（58/181例） 27.8%（10/36例）
   a）観察期に発現した発作型（重複あり）

4. 17.1.4 国内第Ⅱ相長期投与試験（成人）

   第Ⅱ相試験終了後、継続投与が必要と認められたてんかん患者58例^注2) を対象として、長期投与試験（最高用量600mg/日、最長569週）を実施した。評価例数は1年目が51例、2年目が42例、3年目が27例、4年目が24例、5年目が19例であり、5年目の最終全般改善度が「中等度改善」以上であった症例の改善割合は84.2%（16/19例）であった。
   副作用発現頻度は72.4%（42/58例）であった。主な副作用は、傾眠17.2%（10/58例）、体重減少13.8%（8/58例）及び浮動性めまい12.1%（7/58例）であった。

   注2) 全般てんかん3例含む

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相長期投与試験（成人）

   第Ⅲ相試験（延長投与を含む）における本剤の長期投与（最高用量600mg/日、最長233週）の有効性評価症例（124例）では、「投与開始～6ヵ月目」は124例、「6ヵ月目～1年目」は102例、「1年目～2年目」は36例であり、「1年目～2年目」の発作発現頻度減少率の中央値は47.15%であった。
   副作用発現頻度は97.6%（122/125例）であった。主な副作用は、体重減少46.4%（58/125例）、傾眠44.8%（56/125例）、浮動性めまい25.6%（32/125例）、感覚減退及び無食欲および大食症候群 各17.6%（22/125例）、頭痛15.2%（19/125例）、倦怠感14.4%（18/125例）、血中重炭酸塩減少12.8%（16/125例）、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加12.0%（15/125例）、複視及び腹痛 各11.2%（14/125例）、易刺激性10.4%（13/125例）であった。

6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験（成人）

   海外で部分てんかん患者188例を対象として、通常の漸増法（開始用量100mg/日、1週ごとに200、400mg/日と増量）と緩徐な漸増法（開始用量50mg/日、1週ごとに50mg/日ずつ増量）とで目標用量を400mg/日とした二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）が実施された。その結果、最終来院時点における発作発現頻度減少率の中央値は、通常の漸増法33.3%（92例）及び緩徐な漸増法42.0%（93例）であった。
   副作用発現頻度は通常の漸増法95.7%（89/93例）及び緩徐な漸増法88.4%（84/95例）であった。主な副作用は、通常の漸増法、緩徐な漸増法でそれぞれ、注意集中困難19.4％（18/93例）、13.7％（13/95例）、記憶障害17.2％（16/93例）、5.3％（5/95例）、傾眠16.1％（15/93例）、21.1％（20/95例）、浮動性めまい14.0%（13/93例）、17.9%（17/95例）、頭痛14.0%（13/93例）、9.5%（9/95例）、錯感覚12.9%（12/95例）、7.4%（7/95例）であった。
   トピラマートの治療を変更（中止、中断又は減量）した有害事象発現頻度は、通常の漸増法37.6%（35/93例）及び緩徐な漸増法25.3%（24/95例）であり、変更までの投与期間を考慮したとき、緩徐な漸増法で有意に低かった（p＝0.048）。

7. 17.1.7 海外第Ⅲ相試験（成人）

   海外で既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分てんかん患者263例を対象に、緩徐な漸増法（開始用量50mg/日、1週ごとに50mg/日ずつ増量）とより緩徐な漸増法（開始用量25mg/日、1週ごとに25mg/日ずつ増量）とで目標用量を200mg/日としたプラセボ対照二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）が実施された。その結果、トピラマート群（168例）の発作発現頻度減少率の中央値はプラセボ群（91例）よりも有意に高く（p＜0.001）、緩徐な漸増法（83例）とより緩徐な漸増法（85例）では有意差は認められなかった（p＝0.065）。
   副作用発現頻度は緩徐な漸増法64.0%（55/86例）、より緩徐な漸増法58.8%（50/85例）であった。主な副作用は、緩徐な漸増法、より緩徐な漸増法でそれぞれ、頭痛11.6%（10/86例）、11.8%（10/85例）、錯感覚10.5%（9/86例）、5.9%（5/85例）、傾眠14.0%（12/86例）、15.3%（13/85例）、無食欲および大食症候群10.5%（9/86例）、8.2%（7/85例）であった。

8. 17.1.8 国内第Ⅲ相試験（小児）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない2歳から15歳のてんかん患児59例を対象とした非盲検試験（他の抗てんかん薬との併用療法、トピラマート1～6mg/kg/日）において、有効性評価期間（漸増期間8週間及び用量維持期間8週間）における観察期間からの4週あたりの部分発作発現頻度減少率の中央値［95%信頼区間］は34.0［16.3,50.3］%であり、部分発作発現頻度の減少が認められた¹⁰⁾ 。
   副作用発現頻度は50.8%（30/59例）であった。主な副作用は、血中重炭酸塩減少20.3%（12/59例）、傾眠15.3％（9/59例）、乏汗症10.2％（6/59例）、食欲減退5.1%（3/59例）、尿中リン増加及び抗痙攣剤濃度増加 各3.4%（2/59例）であった。

9. 17.1.9 国内第Ⅲ相長期投与試験（小児）

   第Ⅲ相試験終了後、継続投与が必要と認められたてんかん患児48例を対象として、長期投与試験（最高用量9mg/kg/日又は600mg/日のいずれか低い投与量まで、最長36週）を実施した。各評価期間の部分発作発現頻度減少率の中央値は、12週後で46.2%、24週後で49.5%、36週後で55.6%であった¹¹⁾ 。
   副作用発現頻度は64.6%（31/48例）であった。主な副作用は、血中重炭酸塩減少29.2%（14/48例）、傾眠22.9%（11/48例）、乏汗症12.5%（6/48例）、発汗障害8.3%（4/48例）、尿中リン増加及び食欲減退 各4.2%（2/48例）であった。

*海外でてんかんを有する小児患者63例を対象として、本剤（28例、6～15歳）とレベチラセタム（35例、4～15歳）の単剤療法が成長（身長、体重）、発達、骨密度に及ぼす影響を評価する実薬対照非盲検試験が実施された。MMRM（mixed-model repeated measures）^注3)を用いた解析の結果、腰椎骨密度、頭を除く全身（TBLH）の骨密度、及び体重のZスコアのベースラインからの変化量に関して本剤群とレベチラセタム群との間で統計学的に有意差が認められた。

本剤により、持続性脱分極パルスによって起こる頻回発火の抑制、L型カルシウム電流の抑制、カイニン酸誘発内向き電流の抑制、GABA_A受容体を介したGABAによるクロライドイオン流入の促進及びヒト炭酸脱水酵素（Ⅱ型及びⅣ型）の阻害が認められた。これらの事実から、本剤の抗てんかん作用は電位依存性ナトリウムチャネル抑制作用、電位依存性L型カルシウムチャネル抑制作用、AMPA（α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid）/カイニン酸型グルタミン酸受容体機能抑制作用、GABA存在下におけるGABA_A受容体機能増強作用及び炭酸脱水酵素阻害作用に基づくと推定されている^{12),13),14),15),16)} 。

1. 18.2.1 最大電撃痙攣を抑制する（ラット、マウス）¹⁷⁾ 。
2. 18.2.2 部分てんかんモデルのキンドリング痙攣を抑制する（ラット）¹⁸⁾ 。
3. 18.2.3 遺伝性てんかんモデルの強直性痙攣及び欠神様発作（自然発症てんかんラット）、聴原発作（DBA/2マウス）を抑制する^19),20) 。
4. 18.2.4 一過性全脳虚血及び出生後低酸素負荷誘発痙攣を抑制する（ラット）^21),22) 。